一种大豆甙元的生产方法
【专利摘要】一种大豆甙元的生产方法，以对羟基苯乙酸为原料，经过缩合反应、环合反应得粗品，然后再经精制得最终产品。本发明提供了一种大豆甙元的生产方法，适于工业化生产，且原料易得，反应条件温和，易于操作，产品收率可达55％以上，纯度≥99％。
【专利说明】
一种大豆甙元的生产方法
技术领域
[0001] -种大豆甙元的生产方法，属于医药领域。
【背景技术】
[0002] 大豆苷元合成方法较多，一般有如下几种方法:采用氯化锌/三氯氧磷法，该法收 率仅20 %左右，且原料刺激性强，腐蚀性强;采用三氟化硼乙醚溶液代替无水氯化锌，甲基 氯磺酸催化下与二甲基甲酰胺环化合成，该法收率约40%，原料纯度要求苛刻，实验过程难 以控制；采用原甲酸三乙酯环化合成方法，该法条件温和，但收率仅25 % ;采用三嗪合环剂 合成，原料昂贵且供应短缺，为异黄酮的一般合成方法，对大豆苷元不太适应。经过比较，采 用间苯二酚与对羟基苯乙酸为原料，经过无水氯化锌催化缩合、二甲基甲酰胺二甲缩醛一 碳单元转移剂作用下环合生成大豆苷元，产品收率高达43.0%，质量基本符合药典标准，但 广品的收率仍然有待进一步提尚。
【发明内容】
[0003] 本发明提供了一种大豆甙元的生产方法，适于工业化生产，且原料易得，反应条件 温和，易于操作，产品收率可达55 %以上。
[0004] 为了解决上述问题，本发明采用如下技术方案：
[0005] -种大豆甙元的生产方法，包括以下步骤：
[0006] a、缩合反应：
[0007] 步骤一：将对羟基苯乙酸75kg、间苯二酚75kg、氯化锌50kg混合后加入反应釜中， 反应釜夹层中通蒸汽加热，待釜底物料开始熔化时开动搅拌，釜内物料全溶后，启动真空阀 门，控制真空度在〇.〇8MPa以上，温度控制在136-145Γ之间，反应20分钟，反应结束后关闭 真空阀门；
[0008] 步骤二：向反应物中加入150L溶解用水，反应釜夹层通冷水冷却，直到反应釜内温 度达到30°C以下，搅拌结晶2小时，放入离心机中甩干，并收集母液，滤饼用150L水洗涤后再 放入离心机中甩干，得缩合物一，并收集洗涤液；
[0009] 步骤三:将母液和洗液加入反应釜中，反应釜夹层中通蒸汽加热，启动真空阀门， 控制真空度〇.〇8MPa以上，温度控制在136-145Γ之间，反应20分钟，反应结束后关闭真空阀 门；
[0010] 步骤四：向反应物中加入150L溶解用水，反应釜夹层通冷水冷却，直到反应釜内温 度达到30°C以下，搅拌结晶2小时，放入离心机中甩干，滤饼用150L水洗涤后再放入离心机 中甩干，得缩合物二；
[0011]步骤五:将缩合物一及缩合物二混合得缩合物，在85-120°C条件下干燥至含水率 达0.5%以下；
[0012] b、环合反应：
[0013] 步骤一：将DMF300L、缩合物50kg、原甲酸三乙酯54.5kg、吗林10kg、冰醋酸12kg混 合后加入反应釜中，反应釜夹层中通蒸汽加热，温度控制在136-145°C之间，回流反应5小 时，反应釜连接分馏塔，蒸馏回收反应产物乙醇；
[0014] 步骤二:反应结束后，反应釜夹层通冷水冷却至反应釜内温度达到50°C以下，启动 真空阀门，保持真空度在〇. OSMPa以上，蒸馏回收二甲基甲酰胺；
[0015] 步骤三:将反应釜冷却到100 °C以下，加入溶解用乙醇240L，通蒸汽加热，温度控制 在136-145Γ之间，回流溶解2小时，然后冷却到25°C以下，搅拌结晶2小时，放入离心机内甩 干，滤饼用30L乙醇洗涤，放入离心机中甩干，滤饼再用100L稀盐酸洗涤，放入离心机中甩 干，滤饼再用300L水洗涤，放入离心机中甩干，得粗品；
[0016] 步骤四：将粗品在90-95°C条件下干燥至含水率达0.5%以下；
[0017] c、精制：
[0018] 步骤一：将乙醇800L加入反应釜中，搅拌加入干燥后的粗品7kg、活性炭2.5kg;反 应釜夹层中通蒸汽升温，温度控制在136-145 °C之间，回流1小时，得物料一；
[0019] 步骤二:将物料一在真空度0.06MPa以上的条件下用滤斗滤炭，得物料二；
[0020] 步骤三:将物料二于136-145Γ条件下蒸醇，蒸到余下物料为70L时停止蒸醇，冷却 得物料三；
[0021] 步骤四：将物料三放入离心机中甩干，滤饼用IOL水洗涤，再放入离心机中甩干，再 用IOL水洗涤，甩干后得物料四；
[0022]步骤五:将物料四在90-95Γ条件下干燥至含水率达0.5%以下，得精品。
[0023]缩合反应中所述的反应釜为200L搪瓷釜。
[0024]环合反应中所述的反应釜为500L搪瓷釜。
[0025] 精制中所述的反应釜为1000L搪玻璃釜。
[0026] 缩合反应及环合反应加入物料前，先检查反应釜，应干燥无水。
[0027] 缩合反应步骤四中，滤饼在用水洗涤前先用50-100L的体积分数为50%的乙醇洗 涤。
[0028] 缩合反应步骤一及步骤三中所述的温度控制在140°C。
[0029]所述的分馏塔出口温度为70_78°C。
[0030]环合反应步骤三中所述的乙醇的体积分数为80%。
[0031 ]精制步骤二中滤斗用滤包最底层为帆布双层垫，倒数第二层为白细布垫，倒数第 三层为帆布垫，最上层为帆布滤包。
[0032] 本发明的有益效果在于:本发明提供了一种大豆甙元的生产方法，适于工业化生 产，且原料易得，反应条件温和，易于操作，产品收率可达55%以上，纯度2 99%。
【具体实施方式】
[0033] 实施例1
[0034] -种大豆甙元的生产方法，包括以下步骤：
[0035] a、缩合反应：
[0036] 步骤一：检查反应釜，应干燥无水，将对羟基苯乙酸75kg、间苯二酚75kg、氯化锌 50kg混合后加入反应釜中，所述的反应釜为200L搪瓷釜，反应釜夹层中通蒸汽加热，待釜底 物料开始熔化时开动搅拌，釜内物料全溶后，启动真空阀门，控制真空度在〇. 〇8MPa以上，温 度控制在140°C，反应20分钟，反应结束后关闭真空阀门；
[0037] 步骤二：向反应物中加入150L溶解用水，反应釜夹层通冷水冷却，直到反应釜内温 度达到30°C以下，搅拌结晶2小时，放入离心机中甩干，并收集母液，滤饼用150L水洗涤后再 放入离心机中甩干，得缩合物一，并收集洗涤液；
[0038]步骤三:将母液和洗液加入反应釜中，反应釜夹层中通蒸汽加热，启动真空阀门， 控制真空度〇.〇8MPa以上，温度控制在140°C，反应20分钟，反应结束后关闭真空阀门；
[0039] 步骤四：向反应物中加入150L溶解用水，反应釜夹层通冷水冷却，直到反应釜内温 度达到30°C以下，搅拌结晶2小时，放入离心机中甩干，滤饼用150L水洗涤后再放入离心机 中甩干，得缩合物二；
[0040]步骤五:将缩合物一及缩合物二混合得缩合物，在100°C条件下干燥至含水率达 0.5%以下；
[0041 ] b、环合反应：
[0042] 步骤一:检查反应釜，应干燥无水，将DMF300L、缩合物50kg、原甲酸三乙酯54.5kg、 吗林10kg、冰醋酸12kg混合后加入反应釜中，所述的反应釜为500L搪瓷釜，反应釜夹层中通 蒸汽加热，温度控制在140°C，回流反应5小时，反应釜连接分馏塔，蒸馏回收反应产物乙醇， 分馏塔出口温度为75°C，先用塔顶第一道阀门出醇，随着醇产生量减少再逐步开启下面阀 门；
[0043] 步骤二:反应结束后，反应釜夹层通冷水冷却至反应釜内温度达到50°C以下，启动 真空阀门，保持真空度在〇. OSMPa以上，蒸馏回收二甲基甲酰胺；
[0044] 步骤三:将反应釜冷却到100 °C以下，加入体积分数为80 %的溶解用乙醇240L，通 蒸汽加热，温度控制在140°C，回流溶解2小时，然后冷却到25°C以下，搅拌结晶2小时，放入 离心机内甩干，滤饼用30L乙醇洗涤，放入离心机中甩干，滤饼再用100L稀盐酸洗涤，放入离 心机中甩干，滤饼再用300L水洗涤，放入离心机中甩干，得粗品；
[0045] 步骤四：将粗品在93°C条件下干燥至含水率达0.5%以下；
[0046] c、精制：
[0047]步骤一:将乙醇800L加入反应釜中，所述的反应釜为1000L搪玻璃釜，搅拌加入干 燥后的粗品7kg、活性炭2.5kg;反应釜中通入蒸汽升温，温度控制在140°C，回流1小时，得物 料一；
[0048]步骤二:将物料一在真空度0.06MPa以上的条件下用滤斗滤炭，得物料二，滤斗用 滤包最底层为帆布双层垫，倒数第二层为白细布垫，倒数第三层为帆布垫，最上层为帆布滤 包；
[0049]步骤三:将物料二于140°C条件下蒸醇，蒸到余下物料为70L时停止蒸醇，冷却得物 料三；
[0050]步骤四：将物料三放入离心机中甩干，滤饼用IOL水洗涤，再放入离心机中甩干，再 用IOL水洗涤，甩干后得物料四；
[0051 ]步骤五:将物料四在93°C条件下干燥至含水率达0.5%以下，得精品。
[0052] 实施例2
[0053] 一种大豆甙元的生产方法，包括以下步骤：
[0054] a、缩合反应：
[0055] 步骤一：检查反应釜，应干燥无水，将对羟基苯乙酸75kg、间苯二酚75kg、氯化锌 50kg混合后加入反应釜中，所述的反应釜为200L搪瓷釜，反应釜夹层中通蒸汽加热，待釜底 物料开始熔化时开动搅拌，釜内物料全溶后，启动真空阀门，控制真空度在〇. 〇8MPa以上，温 度控制在136°C，反应20分钟，反应结束后关闭真空阀门；
[0056] 步骤二：向反应物中加入150L溶解用水，反应爸夹层通冷水冷却，直到反应爸内温 度达到30°C以下，搅拌结晶2小时，放入离心机中甩干，并收集母液，滤饼用150L水洗涤后再 放入离心机中甩干，得缩合物一，并收集洗涤液；
[0057]步骤三:将母液和洗液加入反应釜中，反应釜夹层中通蒸汽加热，启动真空阀门， 控制真空度〇.〇8MPa以上，温度控制在136°C，反应20分钟，反应结束后关闭真空阀门；
[0058] 步骤四：向反应物中加入150L溶解用水，反应爸夹层通冷水冷却，直到反应爸内温 度达到30°C以下，搅拌结晶2小时，放入离心机中甩干，滤饼用150L水洗涤后再放入离心机 中甩干，得缩合物二；
[0059]步骤五：将缩合物一及缩合物二混合得缩合物，在85°C条件下干燥至含水率达 0.5%以下；
[0060] b、环合反应：
[0061 ] 步骤一:检查反应釜，应干燥无水，将DMF300L、缩合物50kg、原甲酸三乙酯54.5kg、 吗林10kg、冰醋酸12kg混合后加入反应釜中，所述的反应釜为500L搪瓷釜，反应釜夹层中通 蒸汽加热，温度控制在136°C，回流反应5小时，反应釜连接分馏塔，蒸馏回收反应产物乙醇， 分馏塔出口温度为70°C，先用塔顶第一道阀门出醇，随着醇产生量减少再逐步开启下面阀 门；
[0062] 步骤二:反应结束后，反应釜夹层通冷水冷却至反应釜内温度达到50°C以下，启动 真空阀门，保持真空度在〇. OSMPa以上，蒸馏回收二甲基甲酰胺；
[0063] 步骤三:将反应釜冷却到100 °C以下，加入体积分数为80 %的溶解用乙醇240L，通 蒸汽加热，温度控制在136°C，回流溶解2小时，然后冷却到25°C以下，搅拌结晶2小时，放入 离心机内甩干，滤饼用30L乙醇洗涤，放入离心机中甩干，滤饼再用100L稀盐酸洗涤，放入离 心机中甩干，滤饼再用300L水洗涤，放入离心机中甩干，得粗品；
[0064]步骤四：将粗品在90°C条件下干燥至含水率达0.5%以下；
[0065] c、精制：
[0066] 步骤一:将乙醇800L加入反应釜中，所述的反应釜为1000L搪玻璃釜，搅拌加入干 燥后的粗品7kg、活性炭2.5kg;反应釜中通入蒸汽升温，温度控制在136°C，回流1小时，得物 料一；
[0067]步骤二:将物料一在真空度0.06MPa以上的条件下用滤斗滤炭，得物料二，滤斗用 滤包最底层为帆布双层垫，倒数第二层为白细布垫，倒数第三层为帆布垫，最上层为帆布滤 包；
[0068]步骤三:将物料二于136°C条件下蒸醇，蒸到余下物料为70L时停止蒸醇，冷却得物 料三；
[0069]步骤四：将物料三放入离心机中甩干，滤饼用IOL水洗涤，再放入离心机中甩干，再 用IOL水洗涤，甩干后得物料四；
[0070]步骤五:将物料四在90°C条件下干燥至含水率达0.5%以下，得精品。
[0071] 实施例3
[0072] -种大豆甙元的生产方法，包括以下步骤：
[0073] a、缩合反应：
[0074] 步骤一：检查反应釜，应干燥无水，将对羟基苯乙酸75kg、间苯二酚75kg、氯化锌 50kg混合后加入反应釜中，所述的反应釜为200L搪瓷釜，反应釜夹层中通蒸汽加热，待釜底 物料开始熔化时开动搅拌，釜内物料全溶后，启动真空阀门，控制真空度在〇. 〇8MPa以上，温 度控制在145°C，反应20分钟，反应结束后关闭真空阀门；
[0075] 步骤二：向反应物中加入150L溶解用水，反应爸夹层通冷水冷却，直到反应爸内温 度达到30°C以下，搅拌结晶2小时，放入离心机中甩干，并收集母液，滤饼用150L水洗涤后再 放入离心机中甩干，得缩合物一，并收集洗涤液；
[0076] 步骤三:将母液和洗液加入反应釜中，反应釜夹层中通蒸汽加热，启动真空阀门， 控制真空度〇.〇8MPa以上，温度控制在145°C，反应20分钟，反应结束后关闭真空阀门；
[0077] 步骤四：向反应物中加入150L溶解用水，反应爸夹层通冷水冷却，直到反应爸内温 度达到30°C以下，搅拌结晶2小时，放入离心机中甩干，滤饼用150L水洗涤后再放入离心机 中甩干，得缩合物二；
[0078] 步骤五:将缩合物一及缩合物二混合得缩合物，在120°C条件下干燥至含水率达 0.5%以下；
[0079] b、环合反应：
[0080] 步骤一:检查反应釜，应干燥无水，将DMF300L、缩合物50kg、原甲酸三乙酯54.5kg、 吗林10kg、冰醋酸12kg混合后加入反应釜中，所述的反应釜为500L搪瓷釜，反应釜夹层中通 蒸汽加热，温度控制在145°C，回流反应5小时，反应釜连接分馏塔，蒸馏回收反应产物乙醇， 分馏塔出口温度为78°C，先用塔顶第一道阀门出醇，随着醇产生量减少再逐步开启下面阀 门；
[0081 ] 步骤二:反应结束后，反应釜夹层通冷水冷却至反应釜内温度达到50°C以下，启动 真空阀门，保持真空度在〇. OSMPa以上，蒸馏回收二甲基甲酰胺；
[0082] 步骤三:将反应釜冷却到100 °C以下，加入体积分数为80 %的溶解用乙醇240L，通 蒸汽加热，温度控制在145°C，回流溶解2小时，然后冷却到25°C以下，搅拌结晶2小时，放入 离心机内甩干，滤饼用30L乙醇洗涤，放入离心机中甩干，滤饼再用100L稀盐酸洗涤，放入离 心机中甩干，滤饼再用300L水洗涤，放入离心机中甩干，得粗品；
[0083]步骤四：将粗品在95°C条件下干燥至含水率达0.5%以下；
[0084] c、精制：
[0085] 步骤一:将乙醇800L加入反应釜中，所述的反应釜为1000L搪玻璃釜，搅拌加入干 燥后的粗品7kg、活性炭2.5kg;反应釜中通入蒸汽升温，温度控制在145°C，回流1小时，得物 料一；
[0086]步骤二:将物料一在真空度0.06MPa以上的条件下用滤斗滤炭，得物料二，滤斗用 滤包最底层为帆布双层垫，倒数第二层为白细布垫，倒数第三层为帆布垫，最上层为帆布滤 包；
[0087]步骤三:将物料二于145°C条件下蒸醇，蒸到余下物料为70L时停止蒸醇，冷却得物 料三；
[0088] 步骤四：将物料三放入离心机中甩干，滤饼用IOL水洗涤，再放入离心机中甩干，再 用IOL水洗涤，甩干后得物料四；
[0089]步骤五:将物料四在95°C条件下干燥至含水率达0.5%以下，得精品。
[0090]实施例1-3制备的大豆甙元的产品质量如表1所示：
【主权项】
1. 一种大豆甙元的生产方法，其特征在于，包括以下步骤： a、 缩合反应： 步骤一：将对羟基苯乙酸75kg、间苯二酚75kg、氯化锌50kg混合后加入反应釜中，反应 釜夹层中通蒸汽加热，待釜底物料开始熔化时开动搅拌，釜内物料全溶后，启动真空阀门， 控制真空度在〇.〇8MPa以上，温度控制在136-145Γ之间，反应20分钟，反应结束后关闭真空 阀门； 步骤二：向反应物中加入150L溶解用水，反应釜夹层通冷水冷却，直到反应釜内温度达 到30°C以下，搅拌结晶2小时，放入离心机中甩干，并收集母液，滤饼用150L水洗涤后再放入 离心机中甩干，得缩合物一，并收集洗涤液； 步骤三:将母液和洗液加入反应釜中，反应釜夹层中通蒸汽加热，启动真空阀门，控制 真空度0.08MPa以上，温度控制在136-145Γ之间，反应20分钟，反应结束后关闭真空阀门； 步骤四：向反应物中加入150L溶解用水，反应爸夹层通冷水冷却，直到反应爸内温度达 到30°C以下，搅拌结晶2小时，放入离心机中甩干，滤饼用150L水洗涤后再放入离心机中甩 干，得缩合物二； 步骤五：将缩合物一及缩合物二混合得缩合物，在85-120°C条件下干燥至含水率达 0.5%以下； b、 环合反应： 步骤一：将DMF300L、缩合物50kg、原甲酸三乙酯54.5kg、吗林10kg、冰醋酸12kg混合后 加入反应釜中，反应釜夹层中通蒸汽加热，温度控制在136-145°C之间，回流反应5小时，反 应釜连接分馏塔，蒸馏回收反应产物乙醇； 步骤二：反应结束后，反应釜夹层通冷水冷却至反应釜内温度达到50°C以下，启动真空 阀门，保持真空度在〇. 〇8MPa以上，蒸馏回收二甲基甲酰胺； 步骤三：将反应釜冷却到100°C以下，加入溶解用乙醇240L，通蒸汽加热，温度控制在 136-145°C之间，回流溶解2小时，然后冷却到25°C以下，搅拌结晶2小时，放入离心机内甩 干，滤饼用30L乙醇洗涤，放入离心机中甩干，滤饼再用100L稀盐酸洗涤，放入离心机中甩 干，滤饼再用300L水洗涤，放入离心机中甩干，得粗品； 步骤四：将粗品在90-95°C条件下干燥至含水率达0.5%以下； c、 精制： 步骤一:将乙醇800L加入反应釜中，搅拌加入干燥后的粗品7kg及活性炭2.5kg;反应釜 夹层中通蒸汽升温，温度控制在136-145 °C之间，回流1小时，得物料一； 步骤二:将物料一在真空度0. 〇6MPa以上的条件下用滤斗滤炭，得物料二； 步骤三:将物料二于136-145Γ条件下蒸醇，蒸到余下物料为70L时停止蒸醇，冷却得物 料三； 步骤四：将物料三放入离心机中甩干，滤饼用10L水洗涤，再放入离心机中甩干，重复洗 涤两次，甩干得物料四； 步骤五:将物料四在90-95 °C条件下干燥至含水率达0.5 %以下，得精品。2. 根据权利要求1 一种大豆甙元的生产方法，其特征在于:缩合反应中所述的反应釜为 200L搪瓷釜。3. 根据权利要求1 一种大豆甙元的生产方法，其特征在于:环合反应中所述的反应釜为 500L搪瓷釜。4. 根据权利要求1 一种大豆甙元的生产方法，其特征在于：精制中所述的反应釜为 1000L搪玻璃釜。5. 根据权利要求1 一种大豆甙元的生产方法，其特征在于:缩合反应及环合反应加入物 料前，先检查反应釜，应干燥无水。6. 根据权利要求1 一种大豆甙元的生产方法，其特征在于:缩合反应步骤四中，滤饼在 用水洗涤前先用50-100L的体积分数为50 %的乙醇洗涤。7. 根据权利要求1 一种大豆甙元的生产方法，其特征在于:缩合反应步骤一及步骤三中 所述的温度控制在140 °C。8. 根据权利要求1 一种大豆甙元的生产方法，其特征在于：所述的分馏塔出口温度为 70-78。。。9. 根据权利要求1 一种大豆甙元的生产方法，其特征在于:环合反应步骤三中所述的乙 醇的体积分数为80%。10. 根据权利要求1 一种大豆甙元的生产方法，其特征在于:精制步骤二中滤斗用滤包 最底层为帆布双层垫，倒数第二层为白细布垫，倒数第三层为帆布垫，最上层为帆布滤包。
【文档编号】C07D311/36GK105859673SQ201610283965
【公开日】2016年8月17日
【申请日】2016年5月3日
【发明人】沈少银, 袁玲, 肖兴亮, 王军, 沈刚, 圣荔
【申请人】芜湖宝瓶智能化服务外包有限公司
文档序号 :
【 10488437 】
技术研发人员：沈少银,袁玲,肖兴亮,王军,沈刚,圣荔
技术所有人：芜湖宝瓶智能化服务外包有限公司
备 注：该技术已申请专利，仅供学习研究，如用于商业用途，请联系技术所有人。
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技术研发人员：沈少银,袁玲,肖兴亮,王军,沈刚,圣荔
技术所有人：芜湖宝瓶智能化服务外包有限公司
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