微生物稳定的易应用的制剂的制作方法
技术领域：
本发明包括在化妆品或皮肤科制剂中的苄索氯铵、甲基异噻唑啉酮、羟吡酮和/或月桂酰精氨酸乙酯，所述化妆品或皮肤科制剂不包含具有酚基团的其它防腐剂，尤其不
含对羟基苯甲酸酯和/或苯氧乙醇。
背景技术：
为了使化妆品或皮肤科乳膏和化妆水能够在打开之后保存数月，它们必须防腐。试剂的选择是决定性的，因为乳膏或化妆水无论含有天然物质还是合成物质，细菌、真菌和酵母菌都不会分化。一旦打开，且化妆品制剂已经被细菌、真菌和/或酵母菌污染，它们就
会繁殖。 需要避免微生物在化妆品中的累积。防腐作用可以借助于包装来实现，尽管这类防腐非常昂贵。一些制造商改变立场不再用塑料管，因为在挤出内容物之后，它们吸进空气且因此吸进微生物。然而，与罐的大表面相比，管的小开口招来较少微生物。一些公司因此使用由铝制成的管，因为这样避免了吸进空气。越来越常见的是，化妆品在分配器中装瓶，因为分配器凭借其构造而特别卫生。然而，产品对于微生物累积的敏感度也取决于配方。细菌和酵母菌需要水和中性介质来繁殖。因此具有高PH的按摩油或肥皂不必防腐。然而，至于乳膏、化妆水或沐浴露，如果水刚好在成分列表的首位，则通常需要相当有效的防腐。长久以来在化妆品中最重要的防腐成分是醇和精油。然而，取决于含水率和化妆水的成分，需要高达10%的醇来使化妆水防腐。然而，醇常因为其使皮肤脱脂和变干而越来越多地被省去。诸如百里香、丁香或迷迭香的许多修复用植物的精油有效抵抗细菌。此项技术在于组合各产品用油以使得混合物具有广谱作用。在这类防腐下，精油的强烈气味非常不利，皮肤也发出这些香草的非常强烈的气味，且如果在应用后走到太阳光下，则这类天然油常具有植物毒性。防腐剂具有杀灭细菌、酵母菌和真菌的任务。因此，它们对皮肤也具有侵蚀性。许多人造防腐剂会刺激皮肤且导致发红和皮疹。多年使用防腐剂增加生物体物质致敏、引起过敏性反应的危险。已知的过敏原有甲醛和产品中释放甲醛的物质。许多防腐剂所属于的有机卤化合物也具有高过敏可能性。化妆品制剂必须配制成对微生物污染具有长期稳定性，且仍然具有很好的皮肤相容性。微生物稳定性至今已经通过加入防腐剂来解决。已知的防腐剂是被称为对羟基苯甲酸酯的化合物，尤其是4-羟基苯甲酸及其酯，对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸异丙酯、对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸异丁酯、对羟基苯甲酸苯酯。
另外，已知苯氧乙醇、乙_■醇苯酿、苯基乙_■醇、Phenoxetols用于使化妆品组合物防腐。然而，提供没有防腐剂的制剂是消费者的一个愿望。用于微生物稳定化的其它已知助剂是苄索氯铵、月桂酰精氨酸乙酯、羟吡酮和甲基异噻唑啉酮。以下结构的苄索氯铵，苄基二甲基(4-{2-[4_(1，1，3，3-四甲基丁基)苯氧基]乙氧基}乙基)氯化铵，显示出类似于许多季铵化合物的杀生物性质
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H3C-C-CH2-C-f O-(CH2)2-O-(CH2)2-N-CH2-f J Cl'
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O作为杀菌剂，其用于清洁组合物中，而且也用于药物(杀精剂、抗击心绞痛的可吮吸片剂)中。葡萄柚提取物可以包含浓度为7-11%的苄索氯铵。在化妆品中，已知苄索氯铵的用途，如例如在WO 2007015243A1、WO2004034964AU EP 1310234AUW0 2002008377A1 中所描述的。将月桂基精氨酸乙酯、月桂酰精氨酸乙酯或例如作为Aminat G得自Vedeqsa, Inc.的也称作月桂酰精氨酸乙酯盐酸盐，作为防腐剂用于化妆品制剂中。Aminat-G (INCI :甘油和月桂酰精氨酸乙酯盐酸盐)显示出广抗菌谱且FDA特别作为食品添加剂加以试验(参见例如WO 2008133724A1)。羟吡酮，I-羟基-4-甲基-6- (2，4，4_三甲基戊基)_2 (IH)-吡啶酮，也称作吡啶酮乙醇胺盐，是用作防腐剂且例如作为去屑物质用于洗发组合物中的抗微生物剂。吡啶酮乙醇胺盐具有高度皮肤相容性和生理学中性。吡啶酮乙醇胺盐具有以下结构
"O- "
mm-mmO甲基异噻唑啉酮(2-甲基-2H-异噻唑-3-酮(MIT))为一类具有高杀微生物活性的化合物，其最初用于工艺品和仅少数化妆品组合物的防腐。在化妆品制剂中，例如US 6511673或EP 1488699A1中所述的，甲基异噻唑啉酮分
别与对羟基苯甲酸酯或苯氧乙醇组合。甲基异噻唑啉酮的其它用途公开在EP 1525797AUEP 1527684AUEP 1527685A1、EP 1621076A1 中。鉴于对健康和过敏症的副作用增加以及消费者对于更具生态相容性化妆品的压力，存在的问题在于这些制剂仍然必须具有足够的稳定性和根本的皮肤相容性。另外，简单取代或避免羟基苯甲酸酯和/或苯氧乙醇而在稳定性和应用性质方面毫无损失是完全不可能的。实际上，大多数细菌不是个别地且以可自由运动的形式出现，而主要是在由生长成微菌落的细菌和由其形成的胞外多糖组成的生物膜中出现。因此，细菌性质随来自环境的影响而改变。在文献中，在液体培养基中预先试验为阳性的形成生物膜的细菌的情况下，描述了对抗微生物活性成分的大大增加的抗药性。因此，例如，在药品中，特别是在植入物上形成生物膜的表皮葡萄球菌株造成重大问题。这些感染只得使用常规抗生素困难地治疗。除了抗微生物有效性以外，溶解生物膜和/或抑制生物膜的作用也显著增加防腐剂的功效。
发明内容
因此，本发明目的在于提供具有足够微生物长期稳定性的化妆品或皮肤科制剂。 本发明另外的目的在于将这些制剂配制成皮肤、头发和应用友好的形式且具有低皮肤刺激可能性。本发明包括在化妆品或皮肤科制剂中的苄索氯铵、甲基异噻唑啉酮、羟吡酮和/或月桂酰精氨酸乙酯，所述化妆品或皮肤科制剂不包含其它防腐剂，尤其是不含具有酚基团的试剂，尤其是不含对羟基苯甲酸酯和/或苯氧乙醇。基于制剂的总质量计算，苄索氯铵、甲基异噻唑啉酮、羟吡酮和/或月桂酰精氨酸乙酯的比例优选选择在O. 01至5重量％范围内，尤其在O. I至2重量％范围内。在该制剂中，有利地可以存在物质苄索氯铵、甲基异噻唑啉酮、羟吡酮和/或月桂酰精氨酸乙酯中的两种或更多种，即两种、三种或全部。在用于清洁皮肤和/或清洁和/或护理头发的制剂中，优选存在苄索氯铵和/或月桂酰精氨酸乙酯。在此令人惊奇的是，含有代替对羟基苯甲酸酯和/或苯氧乙醇的根据本发明的物质苄索氯铵、甲基异噻唑啉酮、羟吡酮和/或月桂酰精氨酸乙酯的制剂仍然具有足够的微生物稳定性。
图I显示以令人印象深刻的方式表述的该微生物稳定性。
具体实施例方式在生物膜检验的过程中，在微量滴定板尺度上使用显色反应研究在O小时的时间点下的生物膜抑制作用以及在24小时的时间点下的溶解生物膜的作用。所研究活性成分的测量结果以阳性对照(PCl)为基准。对羟基苯甲酸乙酯和对羟基苯甲酸甲酯都没有显示出有效性。与此形成对比，苄索氯铵、甲基异噻唑啉酮、羟吡酮和月桂酰精氨酸乙酯显示出很好的抑制生物膜的效果。此外，对于苄索氯铵和月桂酰精氨酸乙酯来讲，可以显示很好的溶解生物膜的作用。在用羟吡酮、甲基异噻唑啉酮的情况下，也可以实现轻微的生物膜溶解。
根据本发明，苄索氯铵、甲基异噻唑啉酮、羟吡酮和/或月桂酰精氨酸乙酯将用于化妆品或皮肤科制剂中以改善抑制生物膜的有效性。如果对羟基苯甲酸酯或苯氧乙醇的加入被省去，则优选该用法。在常规抗菌活性成分的情况下，在抑菌作用与杀菌作用之间产生差别。在杀菌作用的情况下，细菌被活性成分杀死。相比之下，抑菌作用防止细菌繁殖。在化妆品制剂中使用以防止微生物累积的防腐剂通常属于杀菌活性成分类型。然而，由于使用典型的抗微生物活性物，首先不利地影响皮肤菌群，且其次近年来越来越多地观察到了抗药性发展。与常规抗微生物活性成分形成对比，该等抗生物膜活性成分不直接干扰细菌代谢，而是仅防止形成保护细菌的生物膜或溶解所述膜。因此排除了抗药性发展。在图I中显示的试验用表皮葡萄球菌，即对具有正常免疫防护的人几乎无害的微生物进行。表皮葡萄球菌(同义词白色葡萄球菌、微球葡萄球菌、腐生葡萄球菌)为格兰氏阳性、葡萄球菌凝固酶阴性的定殖人类皮肤和粘膜的腐食菌。另外，其可以在 食品中见到，而且也定殖在聚合物表面(例如包装)上。然而，在医院中，在免疫受损的人的情况下，其可以在缺乏清洁的情况下导致严重的疾病。表皮葡萄球菌具有广谱抗生素抗性。根本上排斥青霉素和甲氧西林就是这种情况。同时抗性株的比例为70%。因此，其为显示根据本发明的化妆品制剂的有利作用的理想细菌。根据本发明的制剂优选不含对羟基苯甲酸酯和/或苯氧乙醇且仍然具有足够的微生物稳定性。不含对羟基苯甲酸酯或不含苯氧乙醇意味着，基于制剂的总质量计算，对羟基苯甲酸酯和/或苯氧乙醇的比例小于I重量％。有利地，对羟基苯甲酸酯和苯氧乙醇的比例为
O重量％。根据本发明的化妆品制剂也可以包含化妆品助剂和在这类制剂中通常使用的其它活性成分，例如用于防止起泡的物质、染料和有色颜料、增稠剂、增湿和/或润湿剂物质、脂肪、油、蜡或化妆品或皮肤科制剂的其它常用成分，如醇、多元醇、聚合物、泡沫稳定剂、电解质、有机溶剂或聚硅氧烷衍生物，条件是上述成分的加入不会不利地影响抗微生物稳定性以及皮肤和毛发相容性方面的所需要的性质。根据本发明的制剂可以有利地呈现以下形式水凝胶；水-醇溶液；柔软、半柔软或固体稠度的0/W或W/0乳液；微乳液;w/o/w或0/W/0乳液。在这方面的理想应用形式为面霜、乳膏、化妆品(make-up )、粉底、润肤液、润体乳、护手霜、滚式除臭剂、除臭棒、除臭气雾剂、除臭喷雾剂。也优选在诸如洗发液、沐浴露和洗手液的洗除型产品中使用。以下实例显示具有良好微生物稳定性的根据本发明的化妆品制剂。数值数据为基于制剂总质量的重量分数。ff/Ο 乳液
ff/Ο 乳液
ff/S 乳液
权利要求
1.一种包含苄索氯铵、甲基异噻唑啉酮、羟吡酮和/或月桂酰精氨酸乙酯的化妆品或皮肤科制剂，其特征在于在所述制剂中不存在具有酚基团的其它防腐剂。
2.根据权利要求I所述的制剂，其特征在于所述制剂不含对羟基苯甲酸酯和/或苯氧乙醇。
3.根据权利要求I或2所述的制剂，其特征在于，基于所述制剂的总质量计算，苄索氯铵、甲基异噻唑啉酮、羟吡酮和/或月桂酰精氨酸乙酯的比例选择在O. Ol至5重量％范围内，尤其在O. I至2重量％范围内。
4.根据前述权利要求中任一项所述的制剂，其特征在于存在所述物质苄索氯铵、甲基异噻唑啉酮、羟吡酮和/或月桂酰精氨酸乙酯中的两种、三种或全部。
5.根据前述权利要求中任一项所述的制剂，其适合清洁皮肤和/或清洁和/或护理头发，其包含苄索氯铵和/或月桂酰精氨酸乙酯。
6.苄索氯铵、甲基异噻唑啉酮、羟吡酮和/或月桂酰精氨酸乙酯在化妆品或皮肤科制剂中用以改善抑制生物膜的有效性的用途。
7.根据权利要求6所述的用途，其特征在于所述制剂不含对羟基苯甲酸酯和/或苯氧乙醇。
全文摘要
本发明涉及由于加入了苄索氯铵、甲基异噻唑啉酮、羟吡酮和/或月桂酰精氨酸乙酯而具有改善的感官性能和足够的微生物稳定性的化妆品或皮肤科制剂。所述化妆品或皮肤科制剂不含任何其它防腐剂，且特别不含对羟基苯甲酸酯和/或苯氧乙醇。
文档编号A61Q17/00GK102821744SQ201080065925
公开日2012年12月12日 申请日期2010年9月2日 优先权日2010年3月29日
发明者曼努埃拉·克勒, 延斯·舒尔茨, 亚历山大·菲尔布里, 雷纳·克洛克, 拉拉·特斯德根, 安克·皮尔茨纳, 霍斯特·阿尔任博 申请人:拜尔斯道夫股份有限公司
文档序号 :
【 1413692 】
技术研发人员：曼努埃拉·克勒,延斯·舒尔茨,亚历山大·菲尔布里,雷纳·克洛克,拉拉·特斯德根,安克·皮尔茨纳,霍斯特·阿尔任博
技术所有人：拜尔斯道夫股份有限公司
备 注：该技术已申请专利，仅供学习研究，如用于商业用途，请联系技术所有人。
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技术研发人员：曼努埃拉·克勒,延斯·舒尔茨,亚历山大·菲尔布里,雷纳·克洛克,拉拉·特斯德根,安克·皮尔茨纳,霍斯特·阿尔任博
技术所有人：拜尔斯道夫股份有限公司
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