羧酸化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及作为医药、特别是胰岛素分泌促进剂、糖尿病的预防/治疗剂有用的新的羧酸化合物其制药学上容许的盐。
背景技术：
糖尿病是以慢性高血糖为主要症状的疾病，由于胰岛素作用的绝对或相对不足而发病。临床上根据其特征大致分为胰岛素依赖性糖尿病(IDDM)和非胰岛素依赖性糖尿病 (NIDDM)。在非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)中，胰腺β细胞的胰岛素分泌下降是主要的发病原因之一，特别是可以观察到由初期的胰岛素分泌障碍导致的餐后高血糖。近来，通过大规模临床试验，确认到纠正餐后高血糖对于抑制糖尿病性并发症的发病以及发展是很重要的。另外，有报道称在只有餐后高血糖的时期就会发生动脉硬化，以及餐后持续轻度高血糖会提高心血管疾病等原因引起的死亡率。这表明餐后高血糖即使为轻度也是心血管死亡的独立危险因子。根据以上的发现，开始认识到对餐后高血糖进行药物治疗的必要性。目前，作为胰岛素分泌促进剂，磺酰脲(SU)剂是主流，但已知其容易引起低血糖， 并且长期给药时会因胰脏的衰竭(疲弊)而引起继发失效。另外，SU剂对于控制两餐之间的血糖是有效的，但是难以抑制餐后的高血糖。据报道，GPR40是作为脂肪酸的受体被鉴定的、在胰脏β细胞中高表达的G蛋白偶联受体，其参与脂肪酸的胰岛素分泌作用(非专利文献1)。因此，期待GPR40激动剂基于胰岛素分泌促进作用而纠正餐后高血糖，因此， GPR40激动剂作为胰岛素依赖性糖尿病(IDDM)、非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)或者临界型(糖耐量/空腹时血糖值异常)轻度糖尿病的预防/治疗剂有用。在专利文献1中，报道了包含广泛化合物的式(A)化合物具有GPR40受体调节作用，作为胰岛素分泌促进药或者糖尿病的预防和/或治疗药有用。但是，未具体公开具有本申请发明的结构的化合物。
权利要求
1.式(I)的化合物或其盐，
2.式(I’)的化合物或其盐，
3.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中，X为1，2_亚苯基，R4、R5、R6、R7、R8和R9彼此相同或不同，为H或低级烷基，Rltl为H或-O-(CRicilR1ci2)n-Rici3, R101和Rltl2彼此相同或不同， 为H、OH或低级烷基，R103为OH或者可以被芳基或氧代(=0)取代的-0-低级烷基。
4.如权利要求3所述的化合物或其盐，其中，R1为H，R6为低级烷基，R4、R5和R7为H， R8 和 R9 为低级烷基，R10 为-O-(CR101R102)n-R103, η 为 2、3 或 4，V 和 Yb 为 C-Ry, Ry 为 H。
5.如权利要求4所述的化合物或其盐，其中，X为-Z-C(R2) (R3)-，Z为CH2, R2和R3 — 体化而成为C2_7亚烷基，R4、R5、R6、R7、R8和R9彼此相同或不同，为H或低级烷基，R10为H 或-O-(CRicilR1ci2)n-Ric^Rici1和Rlt12彼此相同或不同，为Η、0Η或低级烷基，Rltl3为OH或者可以被芳基或氧代(=0)取代的-0-低级烷基。
6.如权利要求4所述的化合物或其盐，其中，R1为H、甲基或乙基，R2和R3—体化而成为亚乙基，R6为低级烷基，R4、R5和R7为H，R8和R9为低级烷基，R10为-O-(CR101R102)n-R103, η 为 2、3 或 4，Ya 和 Yb 为 C-Ry，Ry 为 H。
7.如权利要求6所述的化合物或其盐，其中，R1为H，R6为甲基，R4、R5和R7为H，R8和 R9为甲基，R10为H或-O-(CR101R102)n-R103, R101和R102彼此相同或不同，为H、OH或甲基，η为 2、3或4，R103为OH或甲氧基，V和Yb为C-Ry, Ry为H。
8.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中，X为_Z-C(R2)(R3)-，Z为0，R2和R3 — 体化而成为C2_7亚烷基，R4、R5、R6、R7、R8和R9彼此相同或不同，为H或低级烷基，R10为H 或-O-(CRicilR1ci2)n-Ric^Rici1和Rlt12彼此相同或不同，为Η、0Η或低级烷基，Rltl3为OH或者可以被芳基或氧代(=0)取代的-0-低级烷基。
9.如权利要求8所述的化合物或其盐，其中，R1为H、甲基或乙基，X为-Z-C(R2) (R3)-， Z为0，R2和R3 一体化而成为亚乙基，R6为低级烷基，R4、R5和R7为H，R8和R9为低级烷基， R10 为-O-(CR101R102)n-R103, η 为 2、3 或 4，Ya 和 Yb 为 C-Ry, Ry 为 H。
10.如权利要求9所述的化合物或其盐，其中，R1为H，R6为甲基，R4、R5和R7为H，R8和 R9为甲基，R10为H或-O-(CR101R102)n-R103, R101和R102彼此相同或不同，为H、OH或甲基，η为 2、3或4，R103为OH或甲氧基，V和Yb为C-Ry, Ry为H。
11.如权利要求1所述的化合物或其盐，所述化合物为(3-{[4，-(2-羟基乙氧基)-2，2，，6，-三甲基联苯-3-基]甲氧基}-9Η-芴-9-基) 乙酸、{5，-[(4，-{K2R)_2，3-二羟基丙基]氧基}-2，2，，6，-三甲基联苯-3-基)甲氧基]_1，，3，- 二氢螺[环丙烷_1，2，-茚]-1，-基}乙酸、{5，-[(4，-{[(2S)-2，3-二羟基丙基]氧基}-2，2，，6，-三甲基联苯-3-基)甲氧基]_1，，3，- 二氢螺[环丙烷_1，2，-茚]-1，-基}乙酸、{3-K2，2，，6，-三甲基联苯-3-基)甲氧基]-9Η-芴_9_基}乙酸、 {3_[(4，-{K2R)_2，3-二羟基丙基]氧基}-2，2，，6，-三甲基联苯-3-基)甲氧基]-9H-芴_9_基}乙酸、{3_[(4，-{[(2S)-2，3-二羟基丙基]氧基}-2，2，，6，-三甲基联苯-3-基)甲氧基]-9H-芴_9_基}乙酸、[5，-({[4，-(2_羟基乙氧基)-2，2，，6，_三甲基联苯-3-基]甲基}氨基)_1，，3，_ 二氢螺[环丙烷_1，2，-茚]-1，-基]乙酸、(5，-{[(4，_{K2R)-2，3-二羟基丙基]氧基}-2，2，，6，-三甲基联苯-3-基)甲基] 氨基}-1，，3，- 二氢螺[环丙烷_1，2，-茚]-1，-基)乙酸、(5，-{[(4，_{[(2S)-2，3-二羟基丙基]氧基}-2，2，，6，-三甲基联苯-3-基)甲基] 氨基}-1，，3，- 二氢螺[环丙烷_1，2，-茚]-1，-基)乙酸、[5，-({[4，-(3_羟基-3-甲基丁氧基)-2，2，，6，_三甲基联苯-3-基]甲基}氨基)_1，， 3，- 二氢螺[环丙烷_1，2，-茚]-1，-基]乙酸、(6-{[4，-(2-羟基乙氧基)-2，2，，6，-三甲基联苯-3-基]甲氧基}_3H_螺[1_苯并呋喃-2，1，-环丙烷]-3-基)乙酸、(6-{[4，-(3-羟基-3-甲基丁氧基)_2，2，，6，-三甲基联苯-3-基]甲氧基}_3H_螺 [1-苯并呋喃-2，1，-环丙烷]-3-基)乙酸、{6_[(4，-{K2R)_2，3-二羟基丙基]氧基}-2，2，，6，-三甲基联苯-3-基)甲氧基]-3H-螺[1-苯并呋喃_2，1，-环丙烷]-3-基}乙酸、{6_[(4，-{[(2S)-2，3-二羟基丙基]氧基}-2，2，，6，-三甲基联苯-3-基)甲氧基]-3H-螺[1-苯并呋喃_2，1，-环丙烷]-3-基}乙酸、[5，-({[4，-(2-甲氧基乙氧基)_2，2，，6，-三甲基联苯-3-基]甲基}氨基)_1，， 3，- 二氢螺[环丙烷_1，2，-茚]-1，-基]乙酸、[5’ -({3-[2-(2_羟基乙氧基)-4，6_ 二甲基嘧啶-5-基]-2-甲基苄基}氧基)_1’， 3，- 二氢螺[环丙烷_1，2，-茚]-1，-基]乙酸、[5’ -({3-[2-(3-羟基-3-甲基丁氧基)-4，6-二甲基嘧啶-5-基]-2-甲基苄基}氧基)_1，，3，- 二氢螺[环丙烷_1，2，-茚]-1，-基]乙酸、[(l，S)-5，-({[4，-(2-羟基乙氧基)-2，2，，6，_三甲基联苯-3-基]甲基}氨基)_1，， 3，- 二氢螺[环丙烷_1，2，-茚]-1，-基]乙酸、[(l，R)-5，-({[4，-(2-羟基乙氧基)-2，2，，6，_三甲基联苯-3-基]甲基}氨基)_1，， 3，- 二氢螺[环丙烷_1，2，-茚]-1，-基]乙酸、(6-{[4，-(2-甲氧基乙氧基)_2，2，，6，-三甲基联苯-3-基]甲氧基}_3H_螺[1-苯并呋喃-2，1，-环丙烷]-3-基)乙酸、{6_[(4，-{[(3R)-3，4-二羟基丁基]氧基}-2，2，，6，-三甲基联苯-3-基)甲氧基]-3H-螺[1-苯并呋喃_2，1，-环丙烷]-3-基}乙酸、{6_[(4，_{[(3S)-3，4-二羟基丁基]氧基}-2，2，，6，-三甲基联苯-3-基)甲氧基]-3H-螺[1-苯并呋喃_2，1，-环丙烷]-3-基}乙酸、(6-{[4，-(2-乙氧基乙氧基)_2，2，，6，-三甲基联苯-3-基]甲氧基}_3H_螺[1-苯并呋喃-2，1，-环丙烷]-3-基)乙酸、(6-114，-(3-甲氧基丙氧基)_2，2，，6，-三甲基联苯-3-基]甲氧基}_3H_螺[1-苯并呋喃-2，1，-环丙烷]-3-基)乙酸、[(9S)-3-{[4，-(2-羟基乙氧基)-2，2，，6，_三甲基联苯-3-基]甲氧基}-9H-芴-9-基]乙酸、[(9R)-3-{[4，-(2-羟基乙氧基)-2，2，，6，_三甲基联苯-3-基]甲氧基}-9H-芴-9-基]乙酸、[(3R)-6-{[4，-(2-甲氧基乙氧基)_2，2，，6，-三甲基联苯-3-基]甲氧基}_3H_螺 [1-苯并呋喃-2，1，-环丙烷]-3-基]乙酸、[(3S)-6-{[4，-(2-甲氧基乙氧基)_2，2，，6，-三甲基联苯-3-基]甲氧基}_3H_螺 [1-苯并呋喃-2，1，-环丙烷]-3-基]乙酸、[(3R)-6-{[4，-(3-羟基-3-甲基丁氧基)_2，2，，6，-三甲基联苯-3-基]甲氧基}-3H-螺[1-苯并呋喃_2，1，-环丙烷]-3-基)乙酸、[(3S)-6-{[4，-(3-羟基-3-甲基丁氧基)_2，2，，6，-三甲基联苯-3-基]甲氧基}-3H-螺[1-苯并呋喃_2，1，-环丙烷]-3-基]乙酸、[(3 -6-{!4，-(2-羟基乙氧基)-2，2，，6，-三甲基联苯-3-基]甲氧基}_3H_螺[1-苯并呋喃-2，1，-环丙烷]-3-基]乙酸、[(3S)-6-{[4，-(2-羟基乙氧基)-2，2，，6，_三甲基联苯-3-基]甲氧基}_3H_螺[1-苯并呋喃-2，1，-环丙烷]-3-基]乙酸、{(3R)-6-K4，-{K2R)-2，3-二羟基丙基]氧基}-2，2，，6，-三甲基联苯-3-基)甲氧基]-3H-螺[1-苯并呋喃_2，1，-环丙烷]-3-基}乙酸、{(3S)-6-K4，-{R2R)-2，3-二羟基丙基]氧基}-2，2，，6，-三甲基联苯-3-基)甲氧基]-3H-螺[1-苯并呋喃_2，1，-环丙烷]-3-基}乙酸、{(3R)-6-K4，-{K2S)-2，3-二羟基丙基]氧基}-2，2，，6，-三甲基联苯-3-基)甲氧基]-3H-螺[1-苯并呋喃_2，1，-环丙烷]-3-基}乙酸、{(3S)-6-[(4，-{[(2S)-2，3-二羟基丙基]氧基}-2，2，，6，-三甲基联苯-3-基)甲氧基]-3H-螺[1-苯并呋喃_2，1，-环丙烷]-3-基}乙酸、[(1，S)-5' -({[4，-(2-甲氧基乙氧基)_2，2，，6，-三甲基联苯-3-基]甲基}氨基)_1，，3，- 二氢螺[环丙烷_1，2，-茚]-1，-基]乙酸、[(1，R)_5，_({[4，-(2-甲氧基乙氧基)_2，2，，6，-三甲基联苯-3-基]甲基}氨基)_1，，3，- 二氢螺[环丙烷_1，2，-茚]-1，-基]乙酸、{(3R)-6-K4，-{[(3S)-3，4-二羟基丁基]氧基}-2，2，，6，_ 三甲基联苯-3-基)甲氧基]-3H-螺[1-苯并呋喃_2，1，-环丙烷]-3-基}乙酸、{(3S)-6-[(4，-{[(3S)-3，4-二羟基丁基]氧基}-2，2，，6，_ 三甲基联苯-3-基)甲氧基]-3H-螺[1-苯并呋喃_2，1，-环丙烷]-3-基}乙酸、{(3R)-6-K4，-{[(3R)-3，4-二羟基丁基]氧基}-2，2，，6，_ 三甲基联苯-3-基)甲氧基]-3H-螺[1-苯并呋喃_2，1，-环丙烷]-3-基}乙酸或{(3S)-6-K4，-{[(3R)-3，4-二羟基丁基]氧基}-2，2，，6，_ 三甲基联苯-3-基)甲氧基]-3H-螺[1-苯并呋喃_2，1，-环丙烷]-3-基}乙酸。
12.一种医药组合物，其含有权利要求1所述的化合物或其盐、以及制药学上容许的赋形剂。
13.—种GPR40相关疾病的预防用或治疗用医药组合物，其含有权利要求1所述的化合物或其盐。
14.权利要求1所述的化合物或其盐在制造GPR40相关疾病的预防用或治疗用医药组合物中的应用。
15.权利要求1所述的化合物或其盐在预防或治疗GPR40相关疾病中的应用。
16.一种GPR40相关疾病的预防或治疗方法，其中，包括对患者给用有效量的权利要求 1所述的化合物或其盐。
17.权利要求1所述的化合物或其盐，其用于预防或治疗GPR40相关疾病。
全文摘要
本发明的目的在于提供作为医药组合物、胰岛素分泌促进剂、糖尿病的预防/治疗剂有用的、具有GPR40激动作用的羧酸化合物。本发明人对具有GPR40激动作用的化合物进行了广泛深入的研究，结果发现，在第2或第3环部分上经由亚甲基结合羧酸、或者在第2或第3环部分上经由-O-亚甲基或-NH-亚甲基结合被6元单环芳香环取代的苯环的本发明化合物(I)或其制药学上容许的盐具有优良的GPR40激动活性。并且还发现这些化合物具有优良的胰岛素分泌促进作用，强烈抑制糖负荷后的血糖上升，从而完成了本发明。
文档编号C07C49/417GK102421739SQ20108001775
公开日2012年4月18日 申请日期2010年4月21日 优先权日2009年4月22日
发明者仓本和幸, 大贯圭, 根来贤二, 浦野泰治, 渡边英之, 米德康博 申请人:安斯泰来制药株式会社
文档序号 :
【 3504262 】
技术研发人员：根来贤二,大贯圭,米德康博,仓本和幸,浦野泰治,渡边英之
技术所有人：安斯泰来制药株式会社
备 注：该技术已申请专利，仅供学习研究，如用于商业用途，请联系技术所有人。
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技术研发人员：根来贤二,大贯圭,米德康博,仓本和幸,浦野泰治,渡边英之
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