2－取代的孕－1,3,5(10)－三烯和胆－1,3,5(10)－三烯衍生物及其生物活性的制作方法
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本发明涉及新的甾醇衍生物，更具体地涉及含有以甲醛基或被选择性取代的羟基结尾的较短的17-位烃基侧链的2-取代的环A芳香烃甾醇衍生物。已经发现这样的化合物具有调控细胞的活性，可能具有有价值的抗增生和抗血管增生的作用。
WO-A-0068246公开了一系列含有芳香烃A环和以氨基、酰胺基或与叔碳原子相连的羟基结尾的17-位侧链的3-甾醇和O-保护的衍生物。这些化合物对细胞的生长和分化具有很强的调控作用，例如由它们在体外和体内抑制癌症细胞生长的能力，同时具有有利的治疗比率而得到证明，有利的治疗比率是由于其具有低水平的血钙活性，例如通过其对大鼠的血清钙和磷的水平的影响而测得的活性。在这个方面中，尽管这些化合物具有完整的四环核并且既缺乏维生素D类似物的二级甾三烯系统，也没有模仿维生素D类似物的共轭的构象异构体的能力，但是它们的活性与各种维生素D的类似物相似。
还已知2-甲氧基雌二醇与2-甲氧基雌酮一样，是雌二醇的一种天然代谢物，能预防体内癌症细胞的增生，促进癌症细胞的死亡。研究提示，这些作用与秋水仙碱所发挥的作用相似，至少部分地由微管蛋白聚合的抑制或误导所介导，已经观察到代谢物能与微管蛋白的秋水仙碱的结合位点结合。
如Cushman等人在J.Med.Chem.38(12)，pp.2041-2049所述，已经发现2-甲氧基雌二醇能抑制血管增生(新血管的产生)，这在癌症的治疗中可能是一个极有价值的性能， 因为血管增生是固体肿瘤生长所必需的。Cushman等人(op.cit.)和Lovely等人的J.Med.Chem.39(9)，pp.1917-1923都报道了各种2-甲氧基雌二醇类似物的合成以及对其细胞毒性的评估，所有研究的化合物都是17-酮或选择性取代的17-醇。
Pribluda等人在Cancer and Metastatic Reviews19(1-2)，pp.173-179中讨论了2-甲氧基雌二醇的抗增生和抗血管增生作用，在这篇文献中声明，它既能通过诱发快速增殖中的细胞的程序死亡和在血管增生的级联反应的几个阶段中抑制血管的形成靶向肿瘤细胞也能靶向内皮细胞的隔室，这篇文献还说它能抑制几种模式中的转移性扩散。
Dubey等人在Biochem.Biophys.Comm.278(1)，pp.27-33中报道了内源性的甲氧基雌二醇通过雌激素受体依赖型机制而介导雌二醇对血管平滑肌细胞的抗有丝分裂作用。
WO-A-9933859公开了多种在17-位带有含杂原子的烃基侧链的1，3，5-雌三烯。据说这些化合物是雌激素的拮抗剂，并且没有暗示它们可能具有抗增生或抗血管增生的作用或象秋水仙碱那样对微管蛋白的聚合具有干扰作用。
WO-A-9933858公开了在17-位带有相对较短的烃基侧链的3-氨基磺酰氧基-1，3，5-雌三烯，据说这些化合物能作为甾族硫酸酯酶的抑制剂。也没有暗示它们可能具有抗增生或抗血管增生的作用或象秋水仙碱那样对微管蛋白的聚合具有干扰作用。
本发明基于这样的出人意料的发现一系列在17-位带有以甲醛基(-CHO)或选择性地被O-和/或C-取代的羟甲基结尾的相对较短的烃基侧链的2-取代的环A芳香烃甾醇衍生物具有很强的细胞调控活性。组织培养试验显示这样的化合物具有秋水仙碱的特征性的剂量反应曲线，暗示它们的抗增生活性至少部分地源于象秋水仙碱那样的对微管蛋白聚合的干扰作用。因此，本发明的化合物可能会以类似的方式抑制血管的增生，但是其作用方式比诸如2-甲氧基雌二醇这样的化合物更强。本发明的化合物还显示了减小的但仍然是显著的与雌激素受体的结合，这暗示它们可能还有与其它的非子宫营养性雌激素反应调节剂类似的其它用途。
根据本发明的一种实施方式，提供了式(I)的化合物 其中R1代表H或O-保护基；R2代表羟基、低级烷氧基、甲醛基、低级链-1-烯基或者是羟基-或低级烷氧基-取代的低级烷基；R3代表具有α-或β构型的甲基；X代表C1-3链烯基或一条价键；Y代表甲醛基或式-C(R4)(R5)OR1的基团，其中R1如前面所定义，而R4和R5，可以相同或不同，各自选自H、烷基、链烯基和炔基，使得R4和R5的碳原子总数不超过三个，条件是当R4和R5不是H时，X是一条价键；而点划线表示在16(17)-位可以选择性地存在一条双键。
R1所代表的O-保护基可以例如包括本领域中已知的任何可以消去的合适的O-保护基。具有代表性的基团包括(i)醚化基团，例如甲硅烷基(例如三(低级烷基)甲硅烷基，例如三甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，三异丙基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基；三(芳基)甲硅烷基，例如三苯基甲硅烷基；和混合的烷基芳基甲硅烷基)、选择性地被氧原子所间断的低级(例如C1-6)烷基(例如甲基、乙基、甲氧基甲基或甲氧基乙氧基甲基)或被低级(例如C3-8)环烷基取代的低级烷基(例如环戊基甲基)或被酰氧基取代的(例如被低级烷酰氧基取代的)低级烷基(例如异戊酰基氧基甲基)，和环状醚基(例如四氢吡喃基)和(ii)酯化基团例如低级(例如C1-6)烷酰基(例如乙酰基、丙酰基、异丁酰基、异戊酰基或半琥珀酰基)、芳酰基(例如含有7-15个碳原子，如苯甲酰基或4-苯基偶氮苯甲酰基)、低级(例如C1-6)烷磺酰基(例如甲磺酰基或卤代甲磺酰基)、芳烃磺酰基(例如对甲苯磺酰基)和氨基磺酰基，例如式(R6)(R7)N-SO2-的基团，其中R6和R7各自独立地选自H和低级(例如C1-6)烷基或者一起形成一个选择性地被一个或多个选自O、N和S的杂原子间断的低级(例如C3-10)亚烷基链。应当明白，3-位的R1可以与1 7-位侧链中的Rl相同或不同。
当R2代表低级烷氧基，其实例是一条直链或支链的C1-6烷氧基，如甲氧基、乙氧基或丙氧基。低级链-1-烯基例如可以包含2-6个碳原子，如乙烯基、丙-1-烯基和丁-1-烯基。具有代表性的羟基-和低级烷氧基-取代的低级烷基包括羟甲基、1-和2-羟基乙基、1-、2-和3-羟基丙基和相应的甲氧基-和乙氧基-取代的基团。低级烷氧基-取代的低级烷基优选总共包含至多6个碳原子。
当式(I)中的R3是α-构型的甲基时，化合物具有天然甾醇例如胆固醇的特征性的20R构型；当式(I)中的R3是β-构型时，化合物具有相应的表位衍生物的20S构型。应当明白，本发明还包括两种异构体的混合物。
当X是亚烷基，其实例可以是亚甲基、亚乙基或三亚甲基。
当Y代表式-C(R4)(R5)OR1的基团，优选为选择性地被O-保护的羟甲基或取代的羟甲基，其中R4和R5中的一个是甲基、乙基、乙烯基、乙炔基或丙炔基，而另一个是H，或者其中R4和R5都是甲基。
下列定义的式(I)化合物可直接用于治疗其中R1是H、一种代谢上不稳定的O-保护基(例如低级烷酰基，如乙酰基或半琥珀酰基；酰氧基甲基，如低级烷酰氧基甲基，例如异戊酰基氧基甲基；或磺酰基，例如硫酸酯基或氨基磺酸酯基)或低级烷基醚化的O-保护基，例如甲基、乙基或异丁基。使用其中R1为生物学上不稳定的氨基磺酰基的化合物可能是有利的，因为这样的基团将倾向于抑制甾族硫酸酯酶，否则硫酸酯酶将会在除去这样的3-位保护基后降解形成的甾-3-醇。含有非代谢不稳定的O-保护基(例如体积较大的甲硅烷基醚基，如三异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基或三苯基甲硅烷基)的化合物(I)主要是用作合成中间体。
本发明的活性化合物的细胞调控活性以及它们基本上没有不利的副作用的特点使得它们有利于单独使用或者用作助剂，用于控制与反常的细胞增殖有关的疾病，例如癌症，特别是骨髓性白血病以及脑部、胸部、胃部、消化道、前列腺、胰腺、生殖泌尿道(男性和女性)肿瘤和肺癌。它们能促进小鼠耳朵穿孔的闭合，暗示单独使用它们或把它们用作助剂可促进伤口愈合。
它们的细胞调控活性暗示，本发明的化合物与其它雌激素反应调节剂一样，还有其它用途，可单独使用或作为助剂用于感染的化疗和其它与单核巨噬细胞有关的治疗模式中，例如用于骨病(特别是骨质疏松、骨质缺乏和骨营养不良，例如佝偻病或肾性骨营养不良)、自免疫疾病、主体移植反应、移植排斥、炎症(包括免疫性炎症反应的调控)、肿瘤和增生的治疗。它们能抑制多种人类癌症细胞的生长，证明它们有可能用于治疗肿瘤和增生。另外，它们可用于治疗皮肤病(例如包括痤疮、脱发、湿疹、搔痒、牛皮癣和皮肤老化，包括光衰老)、高血压、风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、哮喘、认知障碍和老年性痴呆(包括早老性痴呆症)，用于人和动物主体的生育控制、降低高水平的血清胆固醇以及用于控制与凝血有关的疾病(例如通过溶解存在的血块和/或预防凝血)。本发明包括这些化合物在治疗或预防这些疾病和在生产用于这样的治疗或预防的药物中的用途。
可以把本发明的活性化合物配制成适用于任何给药方式例如口服(包括舌下给药)、非肠胃给药、直肠给药或吸入给药的制剂。这样配制的药物组合物包含了本发明的特征。
如果需要的话，口服用的药物组合物可以包含一种或多种生理上可以相容的载体和/或赋形剂，并且可以是固体或液体。组合物可以以任何方便的剂型包括例如片剂、包衣的片剂、胶囊、锭剂、水性或油性悬浮液、溶液、乳液、糖浆、酏剂和适用于在使用前与水或另一种合适的液体载体重新组配的干燥产品。可以优选地把组合物配制成单剂量形式。如果需要的话，本发明的片剂和胶囊可以包含常用的组份例如粘合剂如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨糖醇、黄蓍胶或聚乙烯吡咯烷酮；填料例如乳糖、蔗糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨糖醇或甘氨酸；润滑剂，例如硬脂酸镁、滑石、聚乙二醇或二氧化硅；崩解剂，例如马铃薯淀粉；或可以接受的增湿剂，例如月桂基硫酸钠。可以按照本领域熟知的方法给片剂包衣。
液体组合物可以包含常用的添加剂，例如悬浮剂，如山梨糖醇糖浆、甲基纤维素、葡萄糖/蔗糖糖浆、明胶、羟甲基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝胶或氢化的可食用脂肪；乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨糖醇单油酸酯或阿拉伯胶；非水性载体，可以包括食用油，例如植物油，如花生油、杏仁油、经过分馏的椰子油、鱼肝油、油性酯例如聚山梨醇酯80、丙二醇或乙醇；和防腐剂，例如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸。可以方便地把液体制剂包装在例如明胶中以得到单剂量形式的产品。
可以用一种注射用的液体载体例如不含热原的无菌水、不含过氧化物的无菌的油酸乙酯、脱水的乙醇或丙二醇或脱水的乙醇/丙二醇的混合物来配制用于非肠胃给药的组合物，并且这样的组合物可以通过静脉内注射、腹膜内注射或肌肉内注射方式给药。
可以使用常用的栓剂用基质例如可可油或另一种甘油酯来配制直肠给药用的组合物。
可以把通过吸入给药的组合物方便地配制成自力推进的给药剂型，例如带刻度的剂量形式，如在推进剂中的悬浮液，例如填充在带有刻度的分配阀的气溶胶容器中的卤代烃。
优选在本发明的组合物中掺入一种抗氧化剂例如抗坏血酸、丁基化的羟基苯甲醚或氢醌以增加它们的储藏寿命。
当把上述组合物配制成剂量单元形式时，这些组合物例如可以包含2μg-100mg本发明的活性化合物/每个单元剂型，这样的剂量单元例如可以每天服用1-4次。如果需要的话，还可以在组合物中掺入一种或多种其它的活性组份。
取决于诸如被治疗的疾病的严重程度和主体的年龄、体重和身体状况这样的因素，本发明的活性化合物的合适的每日剂量例如可以在2μg-400mg/天的范围内。
本发明的化合物可以通过任何方便的方法制备，例如使一种在一个或多个步骤中包含所要的17-位侧链的前体的化合物与一种或多种用于形成所要的17-位侧链的反应试剂反应，然后如果必要和/或需要的话，除去任何O-保护基。
例如，本发明的化合物可以从合适的2-取代的，例如2-羟基化的或2-烷氧基化的雌酮的衍生物，例如按照Krubiner and Oliveto，J.Org.Chem.31，pp.24-26所述的方法，通过与一种亚乙基正膦进行Wittig反应，把17-酮转变为相应的17(20)Z-亚乙基化合物。另外，相应的E-异构体可以按照Midland and Kwon，Tetrahedron Lett.23(20)，pp.2077-2080的方法制得。
可以使这样得到的链烯发生常规的立体特异性硼氢化反应，然后用碱-过氧化氢溶液进行氧化性操作(Krubiner，op.cit.)，得到相应的20-醇，可以用三氧化铬把该醇氧化为20-酮(Krubiner，op.cit.)。用甲氧基亚甲基三苯基-正膦进行Wittig反应，然后用酸水溶液水解烯醇醚，得到一种非立体特异性的化合物(I)，其中X为一条价键，而Y是一个醛基。用硼氢化钠还原，得到相应的其中X是一条价键，而Y是一个羟甲基的式(I)化合物。
在16(17)-位含有一条双键的本发明的化合物例如可以通过使按照上述方法制备的合适的E-或Z-17(20)亚乙基化合物发生立体特异性的烯反应而以立体特异性方式制备。例如，这样的烯反应包括用甲醛、三氟化硼和选择性使用的乙酸酐处理(Batcho et al.，Helv.Chim.Acta64，pp.1682-1687)，形成其中X为一条价键，而Y是一个羟甲基或乙酰氧基甲基的式(I)化合物。在另一种烯反应中，用丙炔酸乙酯/二乙基氯化铝处理(Dauben and Brookhart，J.Am.Chem.Soc.103，pp.237-238)，得到Δ16，17酸的乙酯，可以把该化合物还原，得到其中Y是羟甲基的化合物。如果合适的话，可以对上述的Δ16，17化合物进行立体特异性的氢化，例如催化氢化，在16(17)-位形成一条单键。
可以通过水解，把其中Y是乙酰氧基甲基的化合物中的乙酰基除去，用一种离去基团例如甲基苯磺酰氧基替换。然后可以进行同系化反应以增加X的大小，这样的反应包括(i)用一种金属氰化物处理，水解氰基，得到一个羧基，或者还原氰基(例如用一种金属氢化物还原剂如二异丁基氢化铝)，得到一个甲醛基，并且如果合适的话，还原羧基或甲醛基(例如使用硼氢化钠或氢化铝锂)，得到一个羟甲基，然后让羟甲基发生甲苯磺酰化，并且如果需要的话，再进行亲核取代；和(ii)用乙酸的一种酯或硫代酯的一种金属化的衍生物处理，用包含乙酸的另一种负碳离子等价物的一种衍生物(例如乙腈的一种金属化衍生物)处理，或者用一种金属化的丙二酸酯处理(其中在最后的那个例子中，反应产物被部分地水解而得到一种单酯，通过加热把后者脱羧，得到一种羧酸酯)，还原所得的酯或硫代酯产物为醇(例如使用氢化铝锂)，并且把所得的羟基转化成一种离去基团，例如对甲苯磺酸酯基或卤素原子，如前面所述。另外，通过用甲氧基亚甲基三苯基-正膦进行Wittig反应，可以把其中Y是甲醛基的化合物发生同系化反应，然后水解所得的烯醇醚，例如用酸水溶液进行水解。
应当明白，可以根据需要来重复这样的程序来制得其中X是所需要的亚烷基的化合物(I)。
其中Y是基团-C(R4)(R5)OR1(其中R4和/或R5不是H)的化合物可以通过常规手段制备，例如通过与一种合适的有机金属试剂例如一种格氏试剂、金属的炔化物、烷基锂或烷基硅烷反应，从相应的醛或酮制得。
本发明的化合物还可以从2-位未取代的雌激素出发，通过构建所要的17-位侧链，然后在最后一步中引入所要的2-位取代基而制得，例如按照Cushman等人(op.cit.)的方法制备。该方法中所用的关键的2-甲酰基化合物是通过3-甲氧基甲基醚的形成而方便地制得的，按照Lovely等人(op.cit.)的方法，在2-位进行选择性的锂化，用二甲基甲酰胺进行甲酰化。
氨基磺酰基R1基团可以通过常规方法例如与合适的氨基磺酰氯在一种温和的碱存在下，按照Schwartz等人在Steroids 61，pp.710-717中描述的方法或者按照WO-A-9933858中所述的方法引入。如果例如需要选择性地在3-位引入一个氨基磺酰基，则在氨基磺酰化过程中可以把17-位侧链上的任何羟基保护起来，例如保护成羧酸酯(例如乙酸酯)或甲硅烷基醚；然后可以通过水解来除去这样的保护基而不会影响氨基磺酰基。
一般来说，例如可以通过常规方法，例如详细地记载在文献中的方法来除去O-保护基。因此，酯化的酰基可以通过碱水解，例如使用碱金属烷氧化物在烷醇中进行水解而除去。醚化基团例如甲硅烷基可以通过酸水解或用一种氟化物盐例如四烷基氟化铵处理而除去。考虑到这种反应所用的强碱性条件，使用这种酸不稳定的但是碱稳定的保护基在用来构筑所要的侧链的同系化步骤中可以具有特别的优势。
在此通过参考文献引入本说明书中引用的所有文献的内容。
下列非限定性的实施例用于详细说明本发明。所有的温度都用℃表示。制备12-甲氧基-3-三异丙基甲硅烷基氧基-19-去甲-孕-1，3，5(10)，17(20)Z-四烯在70℃下搅拌氢化钠(294mg，50％)的二甲基亚砜(6ml)溶液1小时，然后冷却到室温。滴加碘化乙基三苯基膦鎓(2.75g)的二甲基亚砜(10ml)溶液，搅拌混合物30分钟。滴加2-甲氧基-雌酮-3-三异丙基甲硅烷基醚(600mg，通过在室温下，用三异丙基甲硅烷基氯和咪唑的二氯甲烷溶液过夜处理3-OH化合物，使其甲硅烷基化来制备)的二甲基亚砜(10ml)溶液。搅拌所得的溶液30分钟，之后，把温度升高到70℃，继续搅拌过夜。然后冷却反应混合物，并且进行分离。通过色谱分离和纯化产物，得到标题化合物(125mg，参见下面)和3-OH类似物(300mg)IR(CDCl3)νmax1590，3520cm-1；NMR(CDCl3)δ0.9(s，18-H’s)，1.67(d，＝CH-CH’s)，3.8(s，OCH’s)，4.7-5.2(q，＝CHMe)，6.5，6.7(s，1，4-H’s)。
把上述的3-OH化合物(300mg)甲硅烷基化，并且通过色谱纯化产物，得到标题化合物(370mg)IR(CDCl3)νmax1600cm-1；NMR(CDCl3)δ0.9(s，18-H’s)，1.68(d，＝CH-CH’s)，3.7(s，OCH’s)，4.7-5.3(q，＝CH-Me)，6.4，6.6(s，1，4-H’s)。实施例1a)2-甲氧基-3-三异丙基甲硅烷基氧基-19-去甲-胆-1，3，5(10)，16-四烯-24-甲酸甲酯[式(I)R1＝(异丙基)3Si，R2＝CH3O，R3＝α-CH3，X＝CH2)2，Y＝CO-OCH3，Δ16双键]把乙基二氯化铝(1.4ml，2.4mmol，甲苯溶液)滴加到含有丙烯酸甲酯(144μl)的上述制备1的产物(370mg)的二氯甲烷(4ml)溶液中，搅拌所得的混合物4小时，之后再加入丙烯酸甲酯(144μl)，继续搅拌过夜。然后分离混合物，通过色谱纯化产物，得到标题化合物(345mg)IR(CDCl3)νmax1600，1720cm-1；NMR(CDCl3)δ0.8(s，18-H’s)，3.6(s，OCH’s)，5.1-5.4(bs，16-H’s)，6.4，6.58(s，1，4-H’s)。h)2-甲氧基-3-三异丙基甲硅烷基氧基-19-去甲-胆-1，3，5(10)，16-四烯-24-醇[式(I)R1＝(异丙基)3Si，R2＝CH3O，R3＝α-CH3，X＝(CH2)2，Y＝CH2OH，Δ16双键]把氢化铝锂(1ml 1M的乙醚溶液)滴加到上述(a)的酯(265mg)的乙醚(5ml)溶液中，之后搅拌反应混合物30分钟，用乙醚稀释，用湿的硫酸钠淬灭，得到粗的标题化合物(248mg)IR(CDCl3)νmax1600，3380-3660cm-1；NMR(CDCl3)δ0.8(s，18-H’s)，3.3-3.8(b，HOCH’s)，3.7(s，OCH’s)，5.1-5.4(bs，16-H’s)，6.4，6.6(s，1，4-H’s)。c)2-甲氧基-3-羟基-19-去甲-胆-1，3，5(10)，16-四烯-24-醇[式(I)R1＝H，R2＝CH3O，R3＝α-CH3，X＝(CH2)2，Y＝CH2OH，Δ16双键]通过在室温下用四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液处理上述(b)产物来进行去甲硅烷基化，制得标题化合物IR(CDCl3)νmax1590，3200-3660cm-1；NMR(CDCl3)δ0.8(s，18-Me)，1.15(d，21-Me)，3.4-3.7(t，24-OH，OMe)，5.1-5.4(ea m，16-H)，6.5-6.63(m，1，4-H’s)。d)2-甲氧基-3-三异丙基甲硅烷基氧基-19-去甲-胆-1，3，5(10)，16-四烯-24-醇-24-氨基磺酸酯[式(I)R1＝(异丙基)3Si，R2＝CH3O，R3＝α-CH3，X＝(CH2)3，Y＝CH2O-SO2-NH2]把氨基磺酰氯(60mg)加入上述(b)的醇和二甲基氨基吡啶(62mg)的二氯甲烷(2ml)溶液中，搅拌所得的混合物2小时，通过制备性的薄层色谱分离和纯化，得到标题化合物(60mg)IR(CDCl3)νmax1600，3100-3600cm-1；NMR(CDCl3)δ0.8(s，18-Me)，3.7(s，OMe)，3.9-4.4(bt，24-H’s)，4.5-5.0(b，NH’s)，5.1-5.5(m，16-H)，6.43，6.63(ea s，1，4-H’s)。e)2-甲氧基-3-羟基-19-去甲-胆-1，3，5(10)，16-四烯-24-醇-24-氨基磺酸酯[式(I)R1＝H，R2＝CH3O，R3＝α-CH3，X＝(CH2)3，Y＝CH2OSO2NH2]按照上述(c)中的方法把上述(d)的产物去甲硅烷基化，得到标题化合物(39mg)IR(CDCl3)νmax1590，3200-3600cm-1；NMR(CDCl3)δ0.8(s，18-Me)，1.08(d，21-H’s)，3.8(s，OMe)，3.9-4.4(bt，24-H’s)，4.5-4.9(b，NH’s)，4.9-5.5(m，16-H)，6.53，6.67(eas，1，4-H’s)。实施例2a)2-甲氧基-3-三异丙基甲硅烷基氧基-20α-乙酰氧基甲基-19-去甲-孕-1，3，5(10)，16-四烯[式(I)R1＝(异丙基)3Si，R2＝CH3O，R3＝α-CH3，X＝价键，Y＝CH2OCOCH3，Δ16双键]把三氟化硼醚合物(6μl)和乙酸酐(0.66ml)于二氯甲烷(0.3ml)中的混合物滴加到含有乙酸酐(0.1ml)和多聚甲醛(13mg)的从制备1得到的2-甲氧基-3-三异丙基甲硅烷基氧基-19-去甲-孕-1，3，5(10)，17(20)Z-四烯(0.20g)的二氯甲烷(1ml)溶液中，搅拌混合物2小时，然后加入饱和的碳酸氢钠，继续搅拌3小时。通过把产物萃取到二氯甲烷中来分离产物，并且通过色谱纯化，得到标题化合物(205mg)IR(CDCl3)νmax1605，1725cm-1；NMR(CDCl3)δ0.73(s，18-H’s)，1.97(s，OCOCH’s)，3.6(s，OCH’s)，3.7-4.3(b，22-H’s)，5.2-5.5(bs，16-H’s)，6.4，6.57(s，1，4-H’s)。b)2-甲氧基-3-三异丙基甲硅烷基氧基-20α-乙酰氧基甲基-19-去甲-孕-1，3，5(10)-三烯[式(I)R1＝(异丙基)3Si，R2＝CH3O，R3＝α-CH3，X＝价键，Y＝CH2OCOCH3]在氢气气氛下，把含有5％铂/炭(40mg)的上述(a)的产物(205mg)的乙醇(5ml)溶液搅拌18小时。过滤并且除去溶剂，得到混有未反应的原料的标题化合物(195mg)IR(CDCl3)νmax1600，1720cm-1；NMR(CDCl3)δ0.73(s，18-H’s[原料])，0.8(s，18-H’s[产物])，2.0(s，OCOCH’s)，3.6(s，OCH’s)，3.4-4.3(b，22-H’s)，5.1-5.5(bs，16H’s)，6.4，6.6(s，1，4-H’s)。c)2-甲氧基-3-三异丙基甲硅烷基氧基-20α-羟甲基-19-去甲-孕-1，3，5(10)-三烯[式(I)R1＝(异丙基)3Si，R2＝CH3O，R3＝α-CH3，X＝价键.Y＝CH2OH和2-甲氧基-3-三异丙基甲硅烷基氧基-20α-羟甲基-19-去甲-孕-1，3，5(10)，16-四烯[式(I)R1＝(异丙基)3Si，R2＝CH3O，R3＝α-CH3，X＝价键，Y＝CH2OH，Δ16双键]把氢化铝锂(0.5ml 1M的乙醚溶液)滴加到上述(b)的产物(195mg)在乙醚(4ml)中的混合物，之后搅拌所得的混合物30分钟，用湿的硫酸钠处理，分离得到粗的标题化合物(175mg)IR(CDCl3)νmax1600，3620cm-1；NMR(CDCl3)δ0.73(s，18-H’s[原料])，0.8[s，18-H’s[产物s，大约1∶1的混合物])，3.7(s，OCH’s)，3.2-3.7(b，22-H’s)，5.1-5.5(bs，16-H’s)，6.4，6.6(s，1，4-H’s)。d)2-甲氧基-3-羟基-20α-羟甲基-1 9-去甲-孕-1，3，5(10)-三烯[式(I)R1＝H，R2＝CH3O，R3＝α-CH3，X＝价键，Y＝CH2OH]和2-甲氧基-3-羟基-20α-羟甲基-19-去甲-孕-1，3，5(10)，16四烯[式(I)R1＝H，R2＝CH3O，R3＝α-CH3，X＝价键，Y＝CH2OH，Δ16双键]在室温下，通过用四丁基氟化铵的四氢呋喃(0.3ml)溶液处理上述(c)中得到的产物混合物(45mg)的四氢呋喃(0.3ml)溶液过夜来进行去甲硅烷基化，得到标题化合物(28mg，通过制备性的薄层色谱半纯化的)IR(CDCl3)νmax1600，3400-3660cm-1；NMR(CDCl3)δ0.73(s，18-H’s[原料])，0.83(s，18-H’s[产物s，大约1∶1的混合物])，3.8(s，OCH’s)，3.2-3.7(b，22-H’s)，5.2-5.5(bs，16-H’s)，6.4，6.63(s，1，4-H’s)。实施例32-甲氧基-3-羟基-20α-羟甲基-19-去甲-孕-1，3，5(10)，16-四烯[式(I)R1＝H，R2＝CH3O，R3＝α-CH3，X＝价键，Y＝CH2OH，Δ16双键]通过实施例2(c)和(d)的方法，从实施例2(a)的产物制得了标题化合物IR(CDCl3)νmax1580，3420-3660cm-1；NMR(CDCl3)δ0.83(s，18-Me)，1.07(d，21-Me)，3.3-4.0(bm，22-H’s)，3.8(s，OMe)，5.1-5.6(bm，16-H，OH)，6.47，6.6(2xd，1，4H’s)。实施例42-甲氧基-3-羟基-20α-乙酰氧基甲基-19-去甲-孕-1，3.5(10)，16-四烯[式(I)R1＝H，R2＝CH3O，R3＝α-CH3，X＝价键，Y＝CH2O-CO-CH3，Δ16双键]通过使用实施例2(d)的方法把实施例2(a)的产物去甲硅烷基化，制得标题化合物IR(CDCl3)νmax1580，3420-3660cm-1；NMR(CDCl3)δ0.77(s，18-Me)，1.05(d，21-Me)，2.0(s，COMe)，3.2-4.3(bm，22-H’s)，3.8(s，OMe)，5.0-5.6(bm，16-H，OH)，6.47，6.6(2xd，1，4-H’s)。实施例52-甲氧基-3-羟基-20α-羟甲基-19-去甲-孕-1，3，5(10)-三烯[式(I)R1＝H，R2＝CH3O，R3＝α-CH3，X＝价键，Y＝CH2OH]在氢气气氛下，把含有5％铂/炭(20mg)的实施例3的产物(60mg)的乙醇(6ml)溶液搅拌过夜，之后过滤除去催化剂，蒸去溶剂，得到粗产物，通过制备性的薄层色谱纯化粗产物，得到标题化合物(44mg)IR(CDCl3)νmax1580，3420-3640cm-1；NMR(CDCl3)δ0.73(s，18-Me)，1.07(d，21-Me)，3.3-3.7(bm，22-H’s)，3.83(s，OMe)，6.5，6.63(2xd，1，4-H’s)。实施例6a)2-甲氧基-3-羟基-20α-乙酰氧基甲基-19-去甲-孕-1，3，5(10)，16-四烯-3-O-氨基磺酸酯[式(I)R1＝NH2-SO2，R2＝CH3O，R3＝α-CH3，X＝价键，Y＝CH2O-CO-CH3，Δ16双键]把氨基磺酰氯(130mg)加入实施例4的产物(84mg)和二叔丁基氨基吡啶(134mg)的二氯甲烷(5ml)溶液中，搅拌所得的混合物过夜。
然后用乙醚稀释混合物，用水洗涤，然后用盐水洗涤，干燥，之后除去溶剂，通过制备性的薄层色谱纯化粗产物，得到未反应的原料(14mg)和标题化合物(61mg)IR(CDCl3)νmax1600，1715，3200-3500cm-1；NMR(CDCl3)δ0.8(s，18-Me)，2.0(s，COMe)，3.6-4.3(bm，22H’s，OMe)，5.1-5.4(bm，16-H，OH)，6.77，6.9(2xd，1，4H’s)。b)2-甲氧基-3-羟基-20α-乙酰氧基甲基-19-去甲-孕-1，3，5(10)-三烯-3-O-氨基磺酸酯[式(I)R1＝NH2-SO2，R2＝CH3O，R3＝α-CH3，X＝价键，Y＝CH2O-CO-CH3]按照实施例2(d)的方法，通过把实施例2(b)的产物去甲硅烷基化，并且按照上述(a)中的方法把这样得到的3-羟基化合物氨基磺酰基化，制得标题化合物。另外可以按照实施例2(b)的方法，把上述(a)的产物氢化。实施例7a)2-甲氧基-3-羟基-20α-羟甲基-19-去甲-孕-1，3，5(10)，16-四烯-3-O-氨基磺酸酯[式(I)R1＝NH2-SO2，R2＝CH3O，R3＝α-CH3，X＝价键，Y＝CH2OH，Δ16双键]把含有碳酸氢钠(38mg)的实施例6(a)的产物(40mg)的甲醇(3ml)和水(1ml)的溶液搅拌过夜。通过制备性的薄层色谱分离和纯化，得到标题化合物(16mg)IR(CDCl3)νmax3200-3600cm-1；NMR(CDCl3)δ0.83(s，18-Me)，3.3-3.83(bm，22-H’s，OMe)，4.1-4.8(bm)，5.2-5.6(bm，16-H，OH)，6.4，7.1(2xd，1，4-H’s)。b)2-甲氧基-3-羟基-20α-羟甲基-19-去甲-孕-1，3，5(10)-三烯-3-O-氨基磺酸酯[式(I)R1＝NH2-SO2，R2＝CH3O，R3＝α-CH3，X＝价键，Y＝CH2OH]通过使用上述(a)的方法水解实施例6(b)的产物或者通过使用实施例2(b)的方法氢化上述(a)的产物，制得标题化合物。实施例8a)3-羟基-20α-羟甲基-19-去甲-孕-1，3，5(10)三烯-3，22-双-甲氧基甲基醚[式(I)R1＝CH3OCH2，R2＝H，R3＝α-CH3，X＝价键，Y＝CH2OCH2OCH3]把可以通过WO-A-0068246的制备3(b)的产物去甲硅烷基化而制备的相应的3，22-二醇(850mg)溶于含有二异丙基乙胺(3.9ml)的四氢呋喃(23ml)中，在冷却(0℃)下，滴加甲氧基甲基氯(1ml)进行处理。把所得的混合物温热到室温，然后回流过夜。通过色谱分离和纯化，得到标题化合物(900mg)IR(CDCl3)νmax1600cm-1；NMR(CDCl3)δ0.7(s，18-Me)，1.08(d，21-Me)，3.27，3.37(ea s，OMe)，4.5，5.0(ea s，OCH20)，6.5-7.3(m，1，2，4-H’s)。b)2-甲酰基-3-羟基-20α-羟甲基-19-去甲-孕-1，3，5(10)-三烯-3，22-双-甲氧基甲基醚[式(I)R1＝CH3OCH2，R2＝H·CO，R3＝α-CH3，X＝价键，Y＝CH2OCH2OCH3]在-78℃下，把仲丁基锂的四氢呋喃(3.3ml，4.3mM)溶液滴加到从上述(a)得到的醚(440mg)的四氢呋喃(6.6ml)溶液中，在-78℃下搅拌所得的溶液2小时。用无水二甲基甲酰胺(2ml)处理，然后温热到室温过夜。通过色谱分离和纯化，得到标题化合物(323mg)IR(CDCl3)νmax1600，1730cm-1；NMR(CDCl3)δ0.7(s，18-Me)，1.08(d，21-Me)，3.3，3.43(ea s，OMe)，4.5，5.13(ea s，OCH2O)，6.73，7.57(ea s，1，4-H’s)，10.2(s，O＝CH)。c)2，3-二羟基-20α-羟甲基-19-去甲-孕-1，3，5(10)-三烯-3，22-双-甲氧基甲基醚[式(I)R1＝CH3OCH2，R2＝HO，R3＝α-CH3，X＝价键，Y＝CH2OCH2OCH3]把间氯过苯甲酸(204mg)的二氯甲烷(2ml)溶液滴加到含有磷酸氢二钠(245mg)的从上述(b)得到的甲酰基化合物(220mg)的二氯甲烷(4ml)溶液中。在室温下搅拌混合物过夜，然后分离得到一种2-甲酸酯中间产物。把该中间产物溶于甲醇(4ml)中，用氩气给溶液脱氧，加入氢氧化钠水溶液(1ml，1M)，搅拌所得的溶液2小时，然后调节到pH7。通过制备性的薄层色谱进行分离和纯化，得到标题化合物(152mg)IR(CDCl3)νmax1590，3200-3600cm-1；NMR(CDCl3)δ0.7(s，18-Me)，1.14(d，21-Me)，3.27，3.42(ea s，OMe)，4.5，5.0(eas，OCH)，5.5-5.7(bm，OH)，6.5，6.9(ea s，1，4H’s)。d)2-乙氧基-3-羟基-20α-羟甲基-19-去甲-孕-1，3，5(10)-三烯-3，22-双-甲氧基甲基醚[式(I)R1＝CH3OCH2，R2＝C2H5O，R3＝α-CH3，X＝价键，Y＝CH2OCH2OCH3]把含有无水碳酸钾(300mg)的从上述(c)得到的2-羟基化合物(90mg)的无水二甲基甲酰胺(2.5ml)溶液搅拌10分钟，然后用碘代乙烷(378mg)处理，然后用四丁基碘化铵(4mg)处理，在搅拌所得的混合物5小时，之后再加入四丁基碘化铵(378mg)，搅拌混合物过夜。通过制备性的薄层色谱进行分离和纯化，得到标题化合物(72mg)IR(CDCl3)νmax1590cm-1；NMR(CDCl3)δ0.73(s，18-Me)，1.1(d，21-Me)，1.4(t，Et)，3.35，3.5(ea s，OMe)，3.7-4.7(q，Et)，4.58，5.08(ea s，OCH)，5.5-5.7(bm，OH)，6.75(s，1，4-H’s)。e)2-乙氧基-3-羟基-20α-羟甲基-19-去甲-孕-1，3，5(10)-三烯[式(I)R1＝H，R2-C2H5O，R3＝α-CH3，X＝价键，Y＝CH2OH]在室温下，把含有盐酸(0.8ml，6N)的上述(d)中得到的双醚(72mg)的四氢呋喃(1.6ml)溶液搅拌2天，之后，依然能观察到原料的存在。通过制备性的薄层色谱分离和纯化，得到未反应的原料(25mg)和标题化合物(20mg)NMR(CDCl3)δ0.72(s，18-Me)，3.2-3.7(bm，22-H’s)，3.7-4.3(q，Et)，5.2-5.5(bm，OH)，6.47，6.61(ea s，1-，4-H’s)。f)2-甲酰基-3-羟基-20α-羟甲基-19-去甲-孕-1，3，5(10)-三烯[式(I)R1＝H，R2＝H·CO，R3＝α-CH3X＝价键，Y＝CH2OH]用盐酸(6ml，6N)处理上述(b)中得到的甲酰基化合物(100mg)的四氢呋喃(2ml)溶液，在室温下储藏混合物2天，之后，依然能观察到原料的存在。通过制备性的薄层色谱分离和纯化，得到标题化合物(54mg)IR(CDCl3)νmax1600，1650，3100-3660cm-1；NMR(CDCl3)δ0.8(s，18-Me)，3.2-3.9(m，22-H’s)，6.6-7.2(ea s，1，4H’s)，9.63(s，O＝CH)。g)2-羟甲基-3-羟基-20α-羟甲基-19-去甲-孕-1，3，5(10)-三烯[式(I)R1＝H，R2＝HOCH2，R3＝α-CH3，X＝价键，Y＝CH2OH]在0℃下，把氢化铝锂(0.75ml，1M的四氢呋喃溶液)滴加到上述(f)的2-甲酰基化合物(32mg)的四氢呋喃(1.5ml)溶液中，把所得的溶液温热到室温，然后搅拌3小时。通过制备性的薄层色谱分离和纯化，得到标题化合物(10mg)IR(CDCl3)νmax3500-3660cm-1；NMR(CDCl3)δ0.73(s，18-Me)，3.2-3.8(m，22-H’s)，4.4-4.8(bm，2-CH2OH)，6.6-7.2(ea s，1，4-H’s)。h)2-丙烯基-3-羟基-20α-羟甲基-19-去甲-孕-1，3，5(10)-三烯[式(I)R＝H，R＝CH3-CH＝CH，R3＝α-CH3，X＝价键，Y＝CH2OH]通过把上述(f)中得到的2-甲酰基化合物的四氢呋喃溶液加入到通过使溴化乙基三苯基膦鎓的四氢呋喃溶液与双三甲基甲硅烷基氨基锂反应而形成的内鎓盐溶液中，得到标题化合物。另外可以使受到保护的上述(b)中的2-甲酰基化合物与同样的内鎓盐反应，然后按照上述(f)的方法除去甲氧基甲基保护基。实施例9a)2-甲氧基-3-三异丙基甲硅烷基氧基-20α-羟甲基-19-去甲-孕-1，3，5(10)-三烯[式(I)R1＝(异丙基)3Si，R2＝CH3O，R3＝α-CH3，X＝价键，Y＝CH2OH]首先通过用氢化铝锂(1.2ml，2.5当量)的乙醚(7ml)溶液在室温下处理实施例2(a)的20α-乙酰氧基甲基产物(360mg)30分钟，使其脱乙酰化。然后通过5％铂/炭(40mg)的乙醇(10ml)溶液来氢化这样得到的粗20α-羟甲基化合物(200mg)。
过滤并且除去溶剂，得到标题化合物(175mg)IR(CDCl3)νmax1600，3300-3640cm-1；NMR(CDCl3)δ0.73(s，18-Me)，3.1-3.5(m，22-H；s，OMe)，6.43，6.6(ea s，1，4-H’s)。b)2-甲氧基-3-三异丙基甲硅烷基氧基-19-去甲-孕-1，3，5，(10)-三烯-20α-甲醛基[式(I)R1＝(异丙基)3Si，R2＝CH3O，R3＝α-CH3，X＝价键，Y＝CHO]用吡啶鎓重铬酸盐(165mg)处理上述(a)中得到的醇(175mg)的二氯甲烷(4ml)溶液2.5小时。由于观察到反应不完全(50％，薄层色谱作对照)，再加入吡啶鎓重铬酸盐(165mg)，再搅拌反应混合物2.5小时，这时观察到原料已经消耗完。通过制备性的薄层色谱分离和纯化，得到标题化合物(125mg)IR(CDCl3)νmax1600，1710cm-1；NMR(CDCl3)δ0.73(s，18-Me)，3.67(s，OMe)，6.4，6.6(ea s，1，4-H’s)，9.38(d，CH＝O)。c)2-甲氧基-3-三异丙基甲硅烷基氧基-20α-(1-羟乙基)-19-去甲-孕-1，3，5(10)-三烯[式(T)R1＝(异丙基)3Si，R2＝CH3O，R3＝α-CH3，X＝价键，Y＝CH(CH3)OH]在0℃下，把甲基溴化镁(0.53ml，1.4M的四氢呋喃/甲苯溶液)滴加到上述(b)中得到的醛(125mg)的乙醚溶液中。在0℃反应30分钟，在室温下反应30分钟，然后通过加入饱和的氯化铵溶液来结束反应，分离产物，得到标题化合物(125mg)IR(CDCl3)νmax1590，3500-3640cml；NMR(CDCl3)δ0.7(s，18-Me)，3.3-3.67(m，CHOH；s，OMe)，6.4，6.6(ea s，1，4H’s)。d)2-甲氧基-3-羟基-20α-(1-羟乙基)-19-去甲-孕-1，3，5(10)-三烯[式(I)R1＝H，R2＝CH3O，R3＝α-CH3，X＝价键，Y＝CH(CH3)OH通过用四丁基氟化铵(0.3ml)的四氢呋喃(0.3ml)溶液处理上述(c)中得到的产物(45mg)，使其去甲硅烷基化(薄层色谱对照，大约4小时)。通过制备性的薄层色谱分离和纯化，得到标题化合物(24mg)IR(CDCl3)νmax1580，3460-3640cm-1；NMR(CDCl3)δ0.75(s，18-Me)，1.05(d，21-Me)，3.4-4.1(m，CHOH；s，OMe)，6.5，6.65(eas，1，4-H’s)。e)2-甲氧基-3-羟基-20α-(1-羟基丙-2-炔基)-19-去甲-孕-1，3，5(10)-三烯[式(I)R1＝H，R2＝CH3O，R3＝α-CH3，X＝价键，Y＝-CH(OH)C≡CH]通过用乙炔钠处理上述(b)中得到的醛，然后按照上述(d)中的方法去甲硅烷基化，制得标题化合物。f)2-甲氧基-3-羟基-20α-(1-羟基丁-3-炔基)-19-去甲-孕-1，3，5(10)-三烯[式(I)R1＝H，R2＝CH3O，R3＝α-CH3，X＝价键，Y＝CH(OH)CH2C≡CH]通过用WO-A-0068246的实施例3(b)中描述的方法制备的丙炔铝试剂处理上述(b)中得到的醛，然后按照上述(d)中的方法进行去甲硅烷基化，制得标题化合物。g)2-甲氧基-3-羟基-20α-(2-羟基丙-2-基)-19-去甲-孕-1，3，5(10)-三烯[式(T)R1＝H，R2＝CH，R3＝α-CH3，X＝价键，Y＝-C(OH)(CH3)2]按照上述(b)的方法，通过使用吡啶鎓重铬酸盐氧化上述(c)中得到的20α-(1-羟乙基)化合物，然后按照上述(c)中的方法与甲基溴化镁反应，按照上述(d)中的方法进行去甲硅烷基化，得到标题化合物。h)2-甲氧基-3-三异丙基甲硅烷基氧基-19-去甲-孕-1，3，5(10)-三烯-20β-甲醛[式(T)，R’＝(异丙基)3Si，R2＝CH3O，R3＝β-CH3，X＝价键，Y＝CHO]按照与WO-A-9516672的制备5中所述相似的方式，通过用1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯处理上述(b)中得到的醛，使其异构化，然后通过色谱(硅胶G，甲苯/己烷，极性更大的异构体)分离新形成的异构体，得到标题化合物。i)2-甲氧基-3-羟基-19-去甲-孕-1，3，5(10)-三烯20β-甲醛基[式(I)R1＝H，R2＝CH3O，R3＝β-CH3，X＝价键，Y＝CHO]按照上述(d)的方法把上述(h)中得到的表位醛去甲硅烷基化，生成标题化合物。j)2-甲氧基-3-羟基-20β-羟甲基-19-去甲-孕-1，3，5(10)-三烯[式(I)R1＝H，R2＝CH3O，R3＝β-CH3，X＝价键，Y＝CH2OH通过用硼氢化钠还原上述(h)中得到的表位醛，然后按照上述(d)的方法进行去甲硅烷基化，得到标题化合物。k)2-甲氧基-3-三异丙基甲硅烷基氧基-20α-(2-氧代乙基)-19-去甲-孕-1，3，5(10)-三烯[式(I)R1＝(异丙基)3Si，R2＝CH3O，R3＝-CH3，X＝CH2，Y＝CHO]按照与WO-A-9945024的制备1中所述相似的方式，通过使上述(b)的醛产物与甲氧基亚甲基三苯基正膦反应，然后通过对中间体烯醇醚进行酸水解，制得标题化合物。l)2-甲氧基-3-羟基-20α-(2-氧代乙基)-19-去甲-孕-1，3，5(10)-三烯[式(I)R1＝H，R2＝CH3O，R3＝α-CH3，X＝CH2，Y＝CHO]按照上述(d)中所述的方法，通过把上述(k)的产物去甲硅烷基化而制得标题化合物。m)2-甲氧基-3-羟基-20α-(2-羟乙基)-19-去甲-孕-1，3，5(10)-三烯[式(I)R1＝H，R2-CH3O，R3＝α-CH3，X＝CH2，Y＝CH2OH通过用硼氢化钠还原上述(k)的醛产物，然后按照上述(d)中所述的方法进行去甲硅烷基化，制得标题化合物。实施例102-甲氧基-3-羟基-20α-羟甲基-19-去甲-孕-1，3，5(10)，16-四烯-3，22-双-O-氨基磺酸酯[式(I)R1＝NH2-SO2，R2＝CH3O，R3＝α-CH3，X＝价键，Y＝CH2OSO2NH2，Δ16双键]把氨基磺酰氯(62mg)加入实施例3的产物(16mg)和二甲基氨基吡啶(60mg的)的二氯甲烷(1ml)溶液中，搅拌所得的混合物过夜。然后用乙醚稀释混合物，用水洗涤，然后用盐水洗涤，干燥，然后除去溶剂，通过制备性的薄层色谱纯化粗产物，得到标题化合物(10mg)IR(CDCl3)νmax1620，3100-3600cm-1；NMR(CDCl3)δ0.8(s，18-Me)，1.12(d，21-Me)，3.77(OMe)，5.0-5.5(bm，16-H)，6.73，6.87(eas，1，4-H’s)。实施例11a)2-甲氧基-3-三异丙基甲硅烷基氧基-20α-羟甲基-19-去甲-孕-1，3，5(10)，16-四烯-22-O-氨基磺酸酯[式(I)R1＝(异丙基)2Si，R2＝CH3O，R3＝α-CH3，X＝价键，Y＝CH2OSO2NH2，Δ16双键]把氨基磺酰氯(60 mg)加入2-甲氧基-3-三异丙基甲硅烷基氧基-20α-羟甲基-19-去甲-孕-1，3，5(10)，16-四烯[式(I)R1＝(异丙基)3Si，R2＝CH3O，R3＝α-CH3，X＝价键，Y＝CH2OH，Δ16双键，从实施例9(a)的第一步得到](50 mg)和二甲基氨基吡啶(60mg)的二氯甲烷(2.5ml)溶液中，搅拌所得的混合物1小时。然后用乙醚稀释混合物，用水洗涤，然后用盐水洗涤，干燥，然后除去溶剂，通过制备性的薄层色谱纯化粗产物，得到标题化合物(55mg)IR(CDCl3)νmax1590，3200-3500cm-1；NMR(CDCl3)δ0.83(s，18-Me)，3.7(s，OMe)，4.4-4.8(bm，NH’s)，5.2-5.5(bm，16-H)，6.4，6.6(ea s，1，4-H’s)。b)2-甲氧基-3-羟基-20α-羟甲基-19-去甲-孕-1，3，5(10)，16-四烯-22-O-氨基磺酸酯[式(I)R1＝H，R2＝CH3O，R3＝α-CH3，X＝价键，Y＝CH2OSO2NH2，Δ16双键]在室温下，用四丁基氟化铵的四氢呋喃处理上述(a)中得到的甲硅烷基醚(55mg)3小时，使其去甲硅烷基化。通过制备性的薄层色谱分离和纯化，得到标题化合物(30mg)IR(CDCl3)νmax1590，3200-3600cm-1。
权利要求
1.式(I)的化合物 其中R1代表H或O-保护基；R2代表羟基、低级烷氧基、甲醛基、低级链烯基或者是羟基-或低级烷氧基-取代的低级烷基；R3代表具有α-或β构型的甲基；X代表C1-3链烯基或一条价键；Y代表甲醛基或式-C(R4)(R5)OR1的基团，其中R1如前面所定义，而R4和R5，可以相同或不同，各自选自H、烷基、链烯基和炔基，使得R4和R5的碳原子总数不超过三个，条件是当R4和R5不是H时，X是一条价键；而点划线表示在16(17)-位可以选择性地存在一条双键。
2.权利要求1的化合物，其中R2代表羟基或低级烷氧基，而Y是甲醛基或式-C(R4)(R5)OR1的基团，其中R1如权利要求1中所定义，并且R4和R5都代表H。
3.权利要求1的化合物，其中Y是式-C(R4)(R5)OR1的基团，其中R1如权利要求1中所定义，R4和R5中的一个是甲基、乙基、乙烯基、乙炔基或丙炔基，而另一个是H，或者R4和R5都代表甲基。
4.前面任意一项权利要求中所述的化合物，其中每个R1选自H、低级烷基和代谢上不稳定的O-保护基。
5.权利要求4的化合物，其中所说的代谢上不稳定的O-保护基是氨基磺酰基。
6.前面任意一项权利要求中所述的化合物，其中R2选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、乙烯基、丙-1-烯基、丁-1-烯基、羟甲基、羟乙基、羟丙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基甲基、乙氧基乙基和乙氧基丙基。
7.下列化合物2-甲氧基-3-羟基-19-去甲-胆-1，3，5(10)，16-四烯-24-醇；2-甲氧基-3-羟基-19-去甲-胆-1，3，5(10)，16-四烯-24-醇-24-氨基磺酸酯；2-甲氧基-3-羟基-20α-羟甲基-19-去甲-孕-1，3，5(10)-三烯；2-甲氧基-3-羟基-20α-羟甲基-19-去甲-孕-1，3，5(10)，16-四烯；2-甲氧基-3-羟基-20α-乙酰氧基甲基-19-去甲-孕-1，3，5(10)，16-四烯；2-甲氧基-3-羟基-20α-乙酰氧基甲基-19-去甲-孕-1，3，5(10)，16-四烯-3-O-氨基磺酸酯；2-甲氧基-3-羟基-20α-乙酰氧基甲基-19-去甲-孕-1，3，5(10)-三烯-3-O-氨基磺酸酯；2-甲氧基-3-羟基-20α-羟甲基-19-去甲-孕-1，3，5(10)，16-四烯-3-O-氨基磺酸酯；2-甲氧基-3-羟基-20α-羟甲基-19-去甲-孕-1，3，5(10)-三烯-3-O-氨基磺酸酯；2-乙氧基-3-羟基-20α-羟甲基-19-去甲-孕-1，3，5(10)-三烯；2-羟甲基-3-羟基-20α-羟甲基-19-去甲-孕-1，3，5(10)-三烯；2-丙烯基-3-羟基-20α-羟甲基-19-去甲孕-1，3，5(10)-三烯；2-甲氧基-3-羟基-20α-(1-羟乙基)-19-去甲-孕-1，3，5(10)-三烯；2-甲氧基-3-羟基-20α-(1-羟基丙-2-炔基)-19-去甲-孕-1，3，5(10)-三烯；2-甲氧基-3-羟基-20α-(1-羟基丁-3-炔基)-19-去甲-孕-1，3，5(10)-三烯；2-甲氧基-3-羟基-20α-(2-羟基丙-2-基)-19-去甲-孕-1，3，5(10)-三烯 ；2-甲氧基-3-羟基-19-去甲-孕-1，3，5(10)-三烯-20β-甲醛基；2-甲氧基-3-羟基-20β-羟甲基-19-去甲-孕-1，3，5(10)-三烯；2-甲氧基-3-羟基-20α-(2-氧代乙基)-19-去甲-孕-1，3，5(10)-三烯；2-甲氧基-3-羟基-20α-(2-羟乙基)-19-去甲-孕-1，3，5(10)-三烯；2-甲氧基-3-羟基-20α-羟甲基-19-去甲-孕-1，3，5(10)，16-四烯-3，22-双-O-氨基磺酸酯；和2-甲氧基-3-羟基-20α-羟甲基-19-去甲-孕-1，3，5(10)，16-四烯-22-O-氨基磺酸酯。
8.前面任意一项权利要求中所说的式(I)的活性化合物用于控制癌症；用作促进伤口愈合；用于治疗骨质疾病、自免疫疾病、主体移植反应、移植排斥、炎症、肿瘤或增生、皮肤病、高血压、风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、哮喘、认知障碍或老年性痴呆；用于人或动物主体的生育控制；用于降低高水平的血清胆固醇或者用于控制与凝血有关的疾病。
9.权利要求1-7的任意一项权利要求所述的式(I)的活性化合物用作抗血管增生剂。
10.权利要求1-7的任意一项权利要求所述的式(I)的活性化合物在生产药物中的用途，所述药物用于控制癌症；用作促进伤口愈合；治疗骨质疾病、自免疫疾病、主体移植反应、移植排斥、炎症、肿瘤或增生、皮肤病、高血压、风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、哮喘、认知障碍或老年性痴呆；用于人或动物主体的生育控制、用于降低高水平的血清胆固醇或者用于控制与凝血有关的疾病。
11.包含权利要求1-7的任意一项权利要求所述的式(I)的活性化合物和一种或多种生理上可以接受的载体或赋形剂的药物组合物。
12.一种治疗人或非人动物主体，控制癌症；促进伤口愈合；治疗骨质疾病、自免疫疾病、主体移植反应、移植排斥、炎症、肿瘤或增生、皮肤病、高血压、风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、哮喘、认知障碍或老年性痴呆；控制生育；降低高水平的血清胆固醇或者控制与凝血有关的疾病的方法，包括给所说的主体服用治疗有效量的权利要求1-7的任意一项权利要求中所说的一种式(I)的活性化合物。
13.一种制备权利要求1中所定义的式(I)化合物的方法，包括使在一个或多个步骤中包含所需要的17-位侧链的前体的化合物与一种或多种用于形成所需要的17-位侧链的反应试剂反应，然后如果必要和/或需要的话，通过反应引入所需要的2-位取代基和/或除去任何O-保护基。
全文摘要
式(I)的化合物具有很强的细胞调控活性，包括抗增殖作用和抗血管增生作用，其中R
文档编号A61P37/06GK1444597SQ0181244
公开日2003年9月24日 申请日期2001年5月11日 优先权日2000年5月11日
发明者R·H·海斯, S·K·S·赛蒂, M·M·派奇特, M·盖尔 申请人:医学与化学研究所
文档序号 :
【 788896 】
技术研发人员：R.H.海斯,S.K.S.赛蒂,M.M.派奇特,M.盖尔
技术所有人：医学与化学研究所
备 注：该技术已申请专利，仅供学习研究，如用于商业用途，请联系技术所有人。
声 明 ：此信息收集于网络，如果你是此专利的发明人不想本网站收录此信息请联系我们，我们会在第一时间删除
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