向动物引入生物物质的释放机构的制作方法
技术领域：
本发明涉及释放机构。
全面参看本说明书，本发明涉及作为向动物引入生物物质的释放机构的用途。
全面参看本说明书，本发明涉及作为一种真菌的生物物质，例如Duddingtonia flagrans。不过应当领会的是，本发明的原理还可以应用于其他生物物质。
背景技术：
针对生物试剂、例如真菌治疗动物的用途已经进行了可观的研究。一种这样的试剂是真菌Duddingtonia flagrans，它可以用于减少牧场寄生线虫的种群。PCT专利申请No.PCT/DK 92/00269(Wolstrup等)对此有详细讨论。
寄生虫的减少是这样实现的，向动物引入真菌，以便真菌穿过动物，排泄在动物的粪便中。真菌然后在粪便中生长，杀死其中含有的寄生线虫。这有助于预防动物的再感染，显著减少牧场寄生虫的种群。为了确保这种寄生虫数量上的减少是最大化的，需要向动物有规律和长期地给以生物试剂，理想为4-10周。
不幸的是，目前用于向动物引入生物试剂的方法面临大量问题。
生物试剂本质上比惰性的、合成的或矿物质更加不稳定，特别是关于它们的环境，因此找到功效-成本比高同时仍然保持试剂活力的释放机构要更加困难得多。
已经将生物试剂加入到动物的水、饲料、饲料添加剂和矿物添加剂中。不过，这是一种偶然的引入这些试剂的方法，因为被动物摄取的饲料、饲料添加剂和水的量是可变的。而且，含有该试剂的饲料和水的供应通常不是食物或水的唯一来源。因此，每只动物接受生物试剂的实际剂量是非常易变的，这能够导致利用生物试剂所记录到的效果程度上的差异。
在水或其他类似底物/介质中引入试剂的另一个问题是试剂可能被过早地激活。例如，如果试剂是孢子的形式，水可以导致孢子在被动物摄取之前萌芽。如果水性环境不支持生物体的生长，它可能在被动物摄取之前死亡，或者在被释放至打算发挥功能的地方之前死在动物体内。这样的萌芽还可能导致动物体内的问题，因为有些生物体已知在它们的生长阶段期间产生毒性代谢产物，如果在动物体内被摄取或产生，这可能导致健康问题。
如果生物试剂的功能是作用于动物的消化系统，那么不能利用大量用于动物治疗的其他方法引入试剂。例如，不适合的方法包括治疗剂的外用、注射等等。
引入生物试剂的另一个问题是释放机构本身必须提供对试剂无毒的环境。
常规释放机构的另一个问题是它们天生是短期的，被动物快速处理掉。理想的情况是，以非劳动密集性的方式，经过一段时间，向动物引入生物试剂需要以受控制的剂量。
本发明的目的是解决上述问题，或者至少为公众提供有用的选择。
本发明的其他方面和优点将因下列仅供例证的说明而显而易见。
发明的公开按照本发明的一个方面，提供用于向动物引入生物试剂的释放机构，其特征在于该释放机构是含有该生物试剂的慢释放药具。
在本发明的优选实施方式中，释放机构是能够用于向动物消化系统释放生物试剂者。
不过，应当领会的是本发明还有可能用于向其他部位释放试剂，例如阴道内。
生物试剂可以是任意活的生物体，或者能够生活的实体，例如可以包括微生物、卵、蠕虫、昆虫或其任意适当的生命阶段等等。不过可以想象的是在大多数实施方式中，生物试剂是直接或间接有益于动物者。
在优选的实施方式中，生物试剂是微生物。优选地，它是细菌、原生动物或真菌。确切地，它是真菌，尤其是真菌Duddingtoniaflagrans。全面参看本说明书，本发明涉及关于Duddingtoniaflagrans的用途。这种真菌具有非常适合于本发明的重要性质。不过应当领会的是本发明还可以应用于其他真菌或生物试剂。
全面参看本说明书，本发明应当涉及接受试剂释放的动物，它是绵羊。仍然应当领会的是本发明还可以释放给很多不同的动物种类，例如包括反刍类家畜，例如牛、山羊等等。
在本发明的优选实施方式中，慢释放药具是大丸剂。
术语大丸剂在动物治疗界有充分理解的含义。尽管大丸剂的字典含义是大的丸剂或片剂，不过大丸剂通常是长圆柱体的形状，在动物的瘤胃内缓慢溶解。大丸剂一般是当动物吞咽后，利用大丸剂施药器，释放大丸剂至动物食管顶部，然后向瘤胃内释放的。
使用大丸剂作为生物试剂的释放机构解决大量与现有技术有关的问题。
一个优点是借助已知的释放曲线的不连续机构，可以准确地知道所释放的生物试剂的量。这使动物的治疗和治疗效果分析比以前更加精确的多。
大丸剂由固体基质组成，一般涂有不透过性材料，该材料具有可以释放活性材料的开口。因此，在大丸剂到达动物体内和试剂被释放、由此暴露于瘤胃液之前生物试剂不大可能过早地活化。这样节省了废物，也使动物治疗的准确度更高。
大丸剂一般被设计成经过一段时间逐渐释放它们的内容物。因此这种机构的使用节省了可观数量的劳动和费用，允许生物试剂在一次施用予以释放，但是经过一段时间发挥作用。例如，大多数农业实践需要治疗大量的动物。传统的释放机构例如兽用顿服剂和注射剂，需要频繁的施用，因为它们的作用可能是短期的。可以看出，对大量动物频繁施用显著增加劳动、时间和费用。相形之下，本发明使每只动物单次施用能够持续明显一段时间。因此应当显而易见的是劳动和费用的节省将是可观的。
不过，由于试剂的灵敏性和需要保持试剂的活性，向大丸剂内引入生物试剂还存在问题。一种制备大丸剂的方法是压制，另一种是挤出。
申请人的新西兰专利No.278977的专利说明书涉及大量可以制备大丸剂的方法，包括压制和挤出，所有方法都牵涉加热。
由于加热一般是对很多生物试剂活性的破坏，包括真菌，例如Duddingtonia flagrans，向大丸剂内引入生物试剂并不是轻易的决定。不过，发明人已经惊奇地发现向基质内结合Duddingtoniaflagrans意外地赋予Duddingtonia flagrans以热稳定性，使真菌孢子能够在高温下长时间存活，基质的实例在本文中随后给出。
下面讨论一种利用压制工艺制备大丸剂的方法。
首先，将大丸剂成分融化，且混合在一起。冷却后，将固化的团块研磨成微细的颗粒，然后压制成大丸剂。
正如可以领会的是，利用这种压制工艺形成大丸剂需要可观的压力。发明人已经发现尽管保持了孢子的一些活性，不过这并不是优选的制造方法。
确保更大的孢子活性的优选制造方法是挤出的方法。这种方法可能牵涉下列工艺，如PCT申请号No.PCT/NZ 95/00110所述a)在低于任意成分熔点的温度下混合各成分，和b)将粗混合的成分送入挤出机，它沿着其轴向长度具有大量分区，每区的温度保持基本上独立，和c)确保运送成分到达的第一分区的温度低于任意成分的熔点，和d)确保随后分区的温度高于一些成分的熔点，和e)确保在机器内发生混合物的再循环，以便实现充分混合和混合物内的高度均一性，和f)使所得糊状物通过长的通道或冲模，其内壁的温度保持略高于糊状物的凝固点，和g)确保通道是足够长的，使混合物经过通道的多半横截面后达到高粘度，和h)使所得糊状物通过第二通道或冲模，其内壁的温度保持略低于糊状物的凝固点，和i)提供充足的压力，破坏固化中的糊状物与冲模内壁之间的黏附，并且经过冲模的全部横截面以基本上均匀的速度从冲模中挤出混合物，和
j)在冲模的出口收集挤出的棒状物，和k)可选地使棒状物末端成形，和l)也许包覆棒状物，和m)按一定长度切割棒状物，和n)收集切割后的棒状物，用于进一步加工或包装。
具有新西兰专利No.278977所述一般组成的、由申请人出售的普通大丸剂是一种锌大丸剂。不过，仅在特殊的环境中才需要这样一种高浓度的锌，例如预防面部湿疹。因此，申请人需要发现替代氧化锌的化合物，它能够被包括在大丸剂基质中。
这种替代材料将不得不对生物试剂来说是惰性的和无毒的。它还将不得不具有相对高的密度，以便帮助大丸剂停留在瘤胃内。
代用物质将不得不是相对便宜的，具有适合的物理特征，无毒，在制造过程中还容易操作。
一种满足所有上述要求的物质是硫酸钡。
优选地，大丸剂的一般组成如下i)核心，包含基本上均匀的下列混合物a)水不溶性生理学上可接受的粘合剂，包含蜡、脂肪、油、脂肪酸、脂肪酸酯、脂肪酸酰胺、脂肪酸醇或熔点在50℃以上的有机化合物；b)生理学上可接受的增溶剂；c)生物试剂；和d)如果需要的话，生理学上可接受的惰性密度增加剂，它具有足够的密度和足够的数量，得到最小密度1.5g/cm3的大丸剂；ii)基本上覆盖核心全部表面的生理学上可接受的材料包衣，而不是暴露一部分核心，由此在使用时瘤胃中的液体将溶解所述核心，以便释放有益的试剂到瘤胃内。
优选地，粘合剂包括脂肪酸酯，在有些情况下它可以是甘油单硬脂酸酯。
优选地，增溶剂是聚乙二醇硬脂酸酯。
作为替代选择，所述增溶剂是长链脂肪酸的钠盐。
优选地，生物试剂是Duddingtonia flagrans。
有些实施方法可以包括一种或更多有益的试剂。有益的试剂可以是营养素、生长促进剂或治疗物质，例如驱虫药。
优选地，密度增加剂是铁粉/硫酸钡或氧化铁。
优选地，大丸剂是圆柱形，一端封闭，另一端开口。
优选地，所述封闭端是半球形。
下面给出大丸剂的具体实例，按照本发明它们具有特别良好的性能。
实施例1用于制备大丸剂的混合物含有1至20％真菌孢子或其他生物材料、68至84％硫酸钡和10至20％生理学上可接受的粘合与释放剂。
实施例2用于制备大丸剂的混合物含有60-80％硫酸钡、5-20％Mono-DiHV40(商品名为非自乳化性甘油单硬脂酸酯，Danisco Ingredients(Malaysia)，Penang Malaysia的产品)、0.5-10％Lipomulse 165(商品名为自乳化性甘油单硬脂酸酯，甘油单硬脂酸酯与聚乙二醇单硬脂酸酯的混合物，Lipo Chemicals Inc.，of Paterson，NewJersey，USA的产品)。
在适合的冲模中，在2000至8000psi下压制含有60至99％上述粉末和1至20 40％Duddingtonia flagrans的混合物。
作为替代选择，在优选的实施方式中，可以将该混合物融化和挤出。
实施例3下面给出大丸剂混合物的更具体实例，它具有特别良好的性能。
10％Duddingtonia孢子、76.5％硫酸钡、11.7％Mono-Di HV 40(商品名为非自乳化性甘油单硬脂酸酯，Danisco Ingredients(Malaysia)，Penang，Malaysia的产品)、1.8％甘油硬脂酸酯(自乳化性Lipomulse 165，Lipo-Chemicals Inc，Paterson，New Jersey，USA的产品)。
应当领会的是，尽管这些优选的实施例在满足前述标准上具有特别良好的性能，本发明的其他实施方式也是可以想象的。
仅仅举例描述了本发明的各方面，应当领会的是在不背离所附权利要求范围的前提下可以对其进行修饰和添加。
权利要求书(按照条约第19条的修改)1.一种用于长时间向动物引入生物试剂的释放机构，其特征在于该释放机构是一种慢释放药具，它含有该生物试剂，并且包括一个核心，该核心包含基本上均匀的下列混合物a)水不溶性生理学上可接受的粘合剂，包含蜡、脂肪、油、脂肪酸、脂肪酸酯、脂肪酸酰胺、脂肪酸醇或熔点在50℃以上的有机化合物，；b)生理学上可接受的增溶剂；c)生物试剂；和d)如果需要的话，生理学上可接受的惰性密度增加剂，它具有足够的密度和足够的数量，得到最小密度1.5g/cm3的大丸剂。
2.如权利要求1所要求保护的释放机构，它包括基本上覆盖核心全部表面的生理学上可接受的材料包衣，而不是暴露一部分核心，由此在使用时瘤胃中的液体将溶解所述核心，以便释放有益的试剂到瘤胃内。
3.如权利要求1或权利要求2所要求保护的释放机构，它包括如下1至20％生物试剂，68至84％硫酸钡，10至20％生理学上可接受的粘合与释放剂。
4.如权利要求1至3任意一项所要求保护的释放机构，其中该慢释放药具是大丸剂。
5.如权利要求1至4任意一项所要求保护的释放机构，其中该释放机构释放该生物试剂至该动物的消化系统。
6.如权利要求1至5任意一项所要求保护的释放机构，其中该生物试剂是微生物。
7.如权利要求1至6任意一项所要求保护的释放机构，其中该生物试剂是真菌。
8.如权利要求7所要求保护的释放机构，其中该生物试剂是Duddingtonia flagrans。
9.如权利要求1至8任意一项所要求保护的释放机构，其中该动物是反刍动物。
10.如权利要求1至9任意一项所要求保护的释放机构，其中该动物是绵羊。
11.如权利要求1至9任意一项所要求保护的释放机构，其中该动物是牛。
12.如权利要求1至11任意一项所要求保护的释放机构，它是通过挤出法制备的。
13.如权利要求1至12任意一项所要求保护的释放机构，所述释放机构按照下列方法制备a)在低于任意成分熔点的温度下混合各成分，和b)将粗混合的成分送入挤出机，它沿着其轴向长度具有大量分区，每区的温度保持基本上独立，和c)确保运送成分到达的第一分区的温度低于任意成分的熔点，和d)确保随后分区的温度高于一些成分的熔点，和e)确保在机器内发生混合物的再循环，以便实现充分混合和混合物内的高度均一性，和f)使所得糊状物通过长的通道或冲模，其内壁的温度保持略高于糊状物的凝固点，和g)确保通道是足够长的，使混合物经过通道的多半横截面后达到高粘度，和h)使所得糊状物通过第二通道或冲模，其内壁的温度保持略低于糊状物的凝固点，和i)提供充足的压力，破坏固化中的糊状物与冲模内壁之间的黏附，并且经过冲模的全部横截面以基本上均匀的速度从冲模中挤出混合物，和j)在冲模的出口收集挤出的棒状物，和k)可选地使棒状物末端成形，和l)也许包覆棒状物，和m)按一定长度切割棒状物，和n)收集切割后的棒状物，用于进一步加工或包装。
14.一种制备如权利要求1至13任意一项所要求保护的释放机构的方法，所述步骤的特征在于a)在低于任意成分熔点的温度下混合各成分，和b)将粗混合的成分送入挤出机，它沿着其轴向长度具有大量分区，每区的温度保持基本上独立，和c)确保运送成分到达的第一分区的温度低于任意成分的熔点，和d)确保随后分区的温度高于一些成分的熔点，和e)确保在机器内发生混合物的再循环，以便实现充分混合和混合物内的高度均一性，和f)使所得糊状物通过长的通道或冲模，其内壁的温度保持略高于糊状物的凝固点，和
g)确保通道是足够长的，使混合物经过通道的多半横截面后达到高粘度，和h)使所得糊状物通过第二通道或冲模，其内壁的温度保持略低于糊状物的凝固点，和i)提供充足的压力，破坏固化中的糊状物与冲模内壁之间的黏附，并且经过冲模的全部横截面以基本上均匀的速度从冲模中挤出混合物，和j)在冲模的出口收集挤出的棒状物，和k)可选地使棒状物末端成形，和l)也许包覆棒状物，和m)按一定长度切割棒状物，和n)收集切割后的棒状物，用于进一步加工或包装。
15.一种基本上如随附实施例所述的释放机构。
16.一种基本上如随附实施例所述的制备方法。
权利要求
1.一种用于向动物引入生物试剂的释放机构，其特征在于该释放机构是含有该生物试剂的慢释放药具。
2.如权利要求1所要求保护的释放机构，其中该慢释放药具是大丸剂。
3.如权利要求1或权利要求2所要求保护的释放机构，其中该释放机构释放该生物试剂至该动物的消化系统。
4.如权利要求1至3任意一项所要求保护的释放机构，其中该生物试剂是微生物。
5.如权利要求1至4任意一项所要求保护的释放机构，其中该生物试剂是真菌。
6.如权利要求5所要求保护的释放机构，其中该生物试剂是Duddingtonia flagrans。
7.如权利要求1至6任意一项所要求保护的释放机构，其中该动物是反刍动物。
8.如权利要求1至7任意一项所要求保护的释放机构，其中该动物是绵羊。
9.如权利要求1至8任意一项所要求保护的释放机构，它是通过挤出法制备的。
10.如权利要求1至9任意一项所要求保护的释放机构，按照下列方法制备a)在低于任意成分熔点的温度下混合各成分，和b)将粗混合的成分送入挤出机，它沿着其轴向长度具有大量分区，每区的温度保持基本上独立，和c)确保运送成分到达的第一分区的温度低于任意成分的熔点，和d)确保随后分区的温度高于一些成分的熔点，和e)确保在机器内发生混合物的再循环，以便实现充分混合和混合物内的高度均一性，和f)使所得糊状物通过长的通道或冲模，其内壁的温度保持略高于糊状物的凝固点，和g)确保通道是足够长的，使混合物经过通道的多半横截面后达到高粘度，和h)使所得糊状物通过第二通道或冲模，其内壁的温度保持略低于糊状物的凝固点，和i)提供充足的压力，破坏固化中的糊状物与冲模内壁之间的黏附，并且经过冲模的全部横截面以基本上均匀的速度从冲模中挤出混合物，和j)在冲模的出口收集挤出的棒状物，和k)可选地使棒状物末端成形，和l)也许包覆棒状物，和m)按一定长度切割棒状物，和n)收集切割后的棒状物，用于进一步加工或包装。
11.如权利要求1至10任意一项所要求保护的释放机构，它包括i)核心，包含基本上均匀的下列混合物a)水不溶性生理学上可接受的粘合剂，包含蜡、脂肪、油、脂肪酸、脂肪酸酯、脂肪酸酰胺、脂肪酸醇或熔点在50℃以上的有机化合物；b)生理学上可接受的增溶剂；c)生物试剂；和d)如果需要的话，生理学上可接受的惰性密度增加剂，它具有足够的密度和足够的数量，得到最小密度1.5g/cm3的大丸剂；ii)基本上覆盖核心全部表面的生理学上可接受的材料包衣，而不是暴露一部分核心，由此在使用时瘤胃中的液体将溶解所述核心，以便释放有益的试剂到瘤胃内。
12.如权利要求1至11任意一项所要求保护的释放机构，它包括有益的试剂。
13.如权利要求12所要求保护的释放机构，其中该有益的试剂是驱虫药。
14.如权利要求1至10任意一项所要求保护的释放机构，它包括如下1至20％真菌孢子或其他生物材料、68至84％硫酸钡和10至20％生理学上可接受的粘合与释放剂。
15.一种制备如权利要求1至4任意一项所要求保护的释放机构的方法，所述步骤的特征在于a)在低于任意成分熔点的温度下混合各成分，和b)将粗混合的成分送入挤出机，它沿着其轴向长度具有大量分区，每区的温度保持基本上独立，和c)确保运送成分到达的第一分区的温度低于任意成分的熔点，和d)确保随后分区的温度高于一些成分的熔点，和e)确保在机器内发生混合物的再循环，以便实现充分混合和混合物内的高度均一性，和f)使所得糊状物通过长的通道或冲模，其内壁的温度保持略高于糊状物的凝固点，和g)确保通道是足够长的，使混合物经过通道的多半横截面后达到高粘度，和h)使所得糊状物通过第二通道或冲模，其内壁的温度保持略低于糊状物的凝固点，和i)提供充足的压力，破坏固化中的糊状物与冲模内壁之间的黏附，并且经过冲模的全部横截面以基本上均匀的速度从冲模中挤出混合物，和j)在冲模的出口收集挤出的棒状物，和k)可选地使棒状物末端成形，和1)也许包覆棒状物，和m)按一定长度切割棒状物，和n)收集切割后的棒状物，用于进一步加工或包装。
16.一种基本上如随附实施例所述的释放机构。
17.一种基本上如随附实施例所述的制备方法。
全文摘要
本发明涉及用于向动物引入生物试剂的释放机构，其特征在于该释放机构是含有该生物试剂的大丸剂，在本发明的优选实施方式中，释放机构是能够用于向动物消化系统释放生物试剂者。
文档编号A61K9/52GK1440279SQ01812484
公开日2003年9月3日 申请日期2001年5月9日 优先权日2000年5月18日
发明者雷克斯·芒迪 申请人:农业研究所
文档序号 :
【 788899 】
技术研发人员：雷克斯.芒迪
技术所有人：农业研究所
备 注：该技术已申请专利，仅供学习研究，如用于商业用途，请联系技术所有人。
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技术研发人员：雷克斯.芒迪
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