利托那韦水溶性衍生物及其合成方法和应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种利托那韦水溶性衍生物，尤其是涉及一种化合物l、化合物2和化合物3 的合成方法，其分子式分别如下所示。
<formula>formula see original document page 7</formula>
背景技术：
利托那韦(Ritonavir)于1996年3月获美国FDA批准上市的一种抗HIV-1和HIV-2病毒 的蛋白酶抑制剂。研究表明，利托那韦具有HIV蛋白酶抑制剂作用，同时还是CYP314代谢 酶的有效抑制剂。临床试验证明，利托那韦与其他蛋白酶抑制剂联合使用，大大降低其他药 物的体内代谢，显著地增加血药浓度，从而提高疗效。然而，由于利托那韦的低水溶性，影响其吸收，通常需要做成口服液或软胶囊。这导致了一些严重的问题(l. Bock,M. G.;Dipardo， R. M.; Evans, B. E.; Freidinger, R. M.; Rittle, K. E.; Payne, L S.; Boger, J.; Whitter， W. L.; LaMont，
B. I.; Ulm, E. H.; Blaine, E. H.; Schorn， T. W.; Veber, D. F.』Met/. Cfe附.1988, 37, 1918; 2. Rosenberg, S. H.; Woods, K. W.; Sham, H. L.; Kleinert， H. D.; Martin, D. L.; Stein， H.; Cohen， J.; Egan, D. A.; Bopp, B.; Merits, I.; Garren， K. W.; Hoffman, D. J.; Plattner, J. J. J Med CTzew. 1990,
1962.; 3. Chong, K. T.; Ruwart， M. J.; Hinshaw, R. R.; Wilkinson, K. F.; Rush, B. D.; Yancey, M. F.; Strohbach, J. W.; Thaisrivongs, S. / Jkfed C/ze附，1993, 36， 2575; 4. Thaisrivongs, S.; Strohbach， J. W.历o/w(ym^y 1999, 5/, 51),如口服后的效果不稳定和较差的药物利用度等。目前克服 Ritonavir或其它一些抗艾滋病药物低水溶性的办法主要是将药物制成磷酸盐(5. Mathe, C.; Perigaud, C.; Gosselin, G.; Imbach， L.-L. / Org. CT e附.1998, 8547; 6. Nicolaou, M. G.; Yuan,
C. -S.; Borchardt， R. T. / Og. CT 譜,1996， 67， 8636)、糖类(7. Truelove, J. E.; Hussain， A. A.; Kostenbauder， H. B. / i^ar附.5W. 1980， 69, 231; 8. Friend, D. R.; Chang, G. W. J Afed O/em. 1984, 27， 261)或在分子中引入含氮基团(9. Takat^ J.; Karube, Y.; Naga化Y.; Matsushita, Y. / 尸Z 謂.1995, S4， 96; 10. Pochopin， N. L.; Charman, W. N.; Stella, V. J. /"A </ 泡亂1995, 7", 157)。
2003年，Yoshiaki小组(11. Youhei, S.; Yoshio, H.; Tomoko, I.; Hikaru, M.; Tooru, k.; Yoshiaki， K. ■/ Med Cte附.2003, 4<5, 4124)通过分子内引入含氮基团，对艾滋病药物KNI-727进行改进， 以提高药物的水溶性。
<formula>formula see original document page 8</formula>
其中，DCHA:双叔丁氧羰酰基组氨酸二环己胺盐；EDOHCl: l-(3-二甲胺丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐；HOBt: JV-羟基苯并三氮唑；DMF: 二甲基甲酰胺。
通过对各组药物的测试发现，改进后的化合物5 13在血浆中的浓度大大提高，同时发 现接入吡啶环的化合物11 13的水溶性比其它类型高，而且这组药物的生物利用度也相对较高。
在尽量保持利托那韦与艾滋病毒作用方式的基础上，利用Yoshiaki小组的研究中吡啶环 较好的水溶性及生物利用度，选择在利托那韦(Ritonavir)的主链上引入吡啶环，代替其中一 个苯环，设计了利托那韦水溶性衍生物化合物l。同时，根据HIV蛋白酶具有C2对称性的特 点，设计了两个端基对称的化合物2和3。
Ritonavir
发明内容
本发明的目的是提供一种利托那韦水溶性衍生物及其合成方法和应用。
本发明的技术方案是以(S)-4-(二苄胺基)-3-氧代-5-苯基戊腈为起始原料，采用格氏试剂加 成、硼氢化钠还原、钯炭去保护和活化酯等方法得到3个抗艾滋病药物利托那韦的水溶性衍 生物化合物l、化合物2和化合物3。
本发明所述的利托那韦水溶性衍生物为化合物1、化合物2和化合物3。 所述的化合物1的组成为碳、氢、氧、氮、硫；分子式为C38H51N705S2，名称为8- (2-氮取代苯基)利托那韦(全称(2S，3S,5S)-2-[N-(噻唑-5-甲氧基羰基)氨基]-5-[N-[N-[[N-甲基 -N-[ (2-异丙基-4-噻唑)甲基腐基]羰基]-L-缬氨基]氨基]-3-羟基-l-苯基-6-吡啶己垸)，其结 构式为
呈白色油状物；各个光谱特征数据如下 [a]D20=—6.0(c 1.0， CHC13).IR(film): 3302， 2962， 1711， 1641, 1529， 1235， 1094, 1031， 750， 700 cm:
化NMR (400 MHz, CDC13): S 0.81 (d, / = 6.4 Hz, 3H, CH(C//》2), 0.88 (d, / = 6.4 Hz， 3H， CH(C刷2), 1.33 (d， ■/= 2.4 Hz, 3H, CH(C私)2)， 1.35 ((!, /= 2.4 Hz， 3H， CH(C//3)2), 1.57 (m， 1H， OCHC//aHbCHN), 1.66 (eld,/- 6.6， 15.0 Hz， 1H， OCHCHa//6CHN), 2.18 (m, 1H， Ci/(CH3)2), 2.81 (dd， /= 7.4, 15.8 Hz， 1H, PhCi/aHb), 2.94 ((!(!, /= 6.6, 13.8 Hz， 1H, Py-Cif。Hb), 2.85-2.98 (m, 1H， PhCH祝，2.85-2.98 ( m, 1H, Py-CH祝，2.97 (s, 3H， NCf/5), 3,24 (ddd, ■/= 2.4， 6.6， 7.0 Hz， 1H, C//(CH3)2), 3.73 (m， 1H， CM)), 3.73 (m， 1H, C〃CH2Py), 4.09 (m, IH, BnC瑪，4.33 (d, J= 6.6 Hz, IH, 'Pr-GH), 4.39 (d, J= 16.0 Hz, IH, CH3NCif。Hb), 4.57 (d, J= 16.0 Hz, IH, CH3NCHa^)， 5.20 (s, 2H, COOC//2), 5.37 (dd, /= 4.0, 9.2 Hz， IH, N印，6.10 (brs， IH, N//)， 7.00-7.27 (s, IH, SC//CN), 7.00-7.27 (m, 2H， Py-ZZ), 7.00-7.27 (m， 5H， Ph-//), 7.54 (ddd, ■/= 1.6， 7.6， 8.4 Hz， IH, Py-//)， 7.95 (s, IH, SC /C)， 8.28 ((!， /= 4.4 Hz， 1H， Py-//)， 8.77 (s, IH, SC//N)卯m. 13C-NMR (100 MHz, CDC13): S 23.02， 30.21， 33.20, 34.83， 38.89, 40.12, 41.81， 48.23， 49.09, 57.22， 58.01, 60.33， 68.75， 77.34， 114.32, 121.67， 124.32, 126.21, 128.34, 129.38, 129.55， 136.43， 136.56, 138.42， 143.11， 151.94, 154.32， 155.81， 158.22， 158.55， 170.21, 179.11 ppm, MS (ESI, w/z): 722 (M+H+), 744 (M+Na+)。
所述的化合物2的组成为碳、氢、氧、氮、硫；分子式为<:2711291^0532，名称为(2S,3S,5S)-2， 5-二[N-(噻唑-5-甲氧基羰基)氨基]-3-羟基-l-苯基-6-吡啶己烷，其结构式为<formula>formula see original document page 10</formula>呈白色固体；各个光谱特征数据如下 [a]D20=-19.1 (c 0.9， CHC13). M.p.: 180 °C.
FT誦IR (film): 3318, 2919, 2850, 1709, 1547， 1529, 1440, 1254， 1049， 744, 692 cm"
'H-NMR (400 MHz, CDC13): S 1.54 (ddd, J= 3.6, 6.2, 14.4 Hz, IH, NCHC//。HbCH
O), 1.60-1.67 (m, IH, NCHCHa/^CHO), 2.75-2.93 (m, 1H， PhC//。Hb), 2.75-2.93 (m， 2H， Py-C坊)，
3.03 (dd， /= 5.6， 14.0 Hz, IH, PhCHa/4), 3.73 (m， IH, C//0), 3.79 (m， IH, NHC//CH2Py)， 4.11
(m， IH, NC机5.20 (s， 2H, C柳)，5.23 (s, 2H, C砂)，5.31 (d， 《/= 9.2 Hz, 1H， ,， 6.16 (d, / =
8.0 Hz, 1H， N/f)， 7.02 ((!，■/= 7.6 Hz， IH, Py-i/), 7.13-7.27 (m, 5H， Ph-if)， 7.13-7.27 (m, 1H， Py-Zf):7.57 (dd, ■/= 7.2， 7.6 Hz， 1H, Py-ZZ), 7.80 (s， 1H, NC/ZC)， 7.83 (s, 1H， NC/ZC)， 8.41 (d， /= 4.0 Hz, 1H, Py-H)， 8.76 (s, 1H， SC7/N)， 8.78 (s， 1H, SC//N) ppm.
13C-NMR (100 MHz, CDC13): S 29.29， 38.70, 39.36， 41.46， 49.37， 58.10, 58.10， 68.42， 121.86， 124.31, 126.36， 128.41, 129.29, 133.25,133.40， 137.16,138.10, 143.23， 143.43, 148.45, 154.56, 155.85， 155.85, 157.90 ppm. MS (ESI,附/z): 568 (M+H+)。
所述的化合物3的组成为碳、氢、氧、氮、硫；分子式为C49H78N905S2，名称为(2S,3S,5S)-2， 5-二[N-[N-[[N-甲基-N-[ (2-异丙基-4-噻唑)甲萄氨萄羰萄丄-缬氨基]氨萄-3-羟基-1-苯基-6-吡啶己烷，其结构式为
呈白色晶体；各个光谱特征数据如下 [a]D20= -50.2 (c 1.0， CHC13).
FT-IR (film): 3278, 3089， 2962, 2929， 2871， 1713, 1626， 1529， 1384， 1224， 1094， 1055， 735， 702 cm-1,
'H-丽R (400 MHz, CDC13): S 0.78 (d, /= 6.8 Hz， 3H， C /3)， 0.83 ((!， /= 6.8 Hz, 3H， C刷，0.86 (d， /= 6.8 Hz， 3H， C//3), 0.91 (d, 6.8 Hz， 3H, 1.35-1.38 (m, 12H， 4 x C//》，1.56 (m， 1H, C//(CH3))， 1.64 (m, 1H, Cfl(CH3)), 2.09 (dd， /= 6.7,13.2 Hz, 1H, OCHCif。HbCHN), 2.19 (dd, / = 6.7, 13.2 Hz， 1H, OCHCHa仏CHN)， 2.80-3.00 (m, 2H， Py-C&), 2.80-3.00 (m, 2H， PhC/^), 2.96 (s: 3H, NC刷,3.01 (s， 3H, NC私),3.27 (ddd, /= 6.8， 6.8, 13.6 Hz， 2H， 2 x C//(CH3))， 3.70 (m， 1H, CM))， 4.01 (m， 1H， C//NCO), 4.10-4.15 (m， 2H， 2 xOCC//NH)， 4.33 (dd, /= 3.6， 6.4 Hz， 1H, BnCHN), 4.36-4.45 (m, 2H， CH3NC 2), 4.42 (d, /= 15.8 Hz, 1H， CH3NC//。Hb)， 4.59 (d, /= 15.8 Hz， 1H， CH3NCHa//6), 5.89 (brs, 1H, NZZ), 6.08 (brs, 1H， N//)， 6.49 (d, /= 9.2 Hz, 1H, N//)， 6.96 (s， 1H， SCH), 7.00 (s, 1H, SC/Z), 7.02- 7.21 (m, 5H, Ph哉7.51 (ddd， 2.0， 7.6， 7.8 Hz, 1H， Py哉7,80 (d， ■/= 7.8 Hz, 1H， Py-//)， 8.31 (d, /= 4.0 Hz, 1H， Py-Tf) ppm.
13C-NMR (100 MHz, CDC13): S 17.83, 17.87, 19.39, 19.55, 23.12, 23.19, 23.23, 24.85, 30.46, 30.53, 33.25, 34.92, 38.45, 39.99, 41.60, 48.02, 49.13, 49.19, 55.20, 60.20, 60.30, 68.80, 114.01, 114.12, 121.66， 124.32, 126.06, 128.23， 129.48, 136.92， 138.67, 148.41, 152.16, 158.42, 158.53， 158.60,172.18, 179.10 ppm.
MS (ESI， 一 876 (M+H+)。
本发明所述的利托那韦水溶性衍生物的合成路线如下: 1.化合物1的合成路线如下所示
<formula>formula see original document page 12</formula>其中，Bn为节基；Ph为苯基；ipr为异丙基；MsOH为甲磺酸；Boc为叔丁氧羰基；EtOAc
为乙酸乙酯。
具体的反应过程如下
1) 用3 5当量的异丁垸格式试剂与2-甲基吡啶进行交换反应，得到2-甲基吡啶的格式 试剂，再与化合物30进行加成反应得到烯酮化合物41;
2) 依次用还原体系1和NaBH4/CF3C02H还原烯酮化合物41，得到羟胺化合物51a;
3) 羟胺化合物51a在有机溶剂中，用二碳酸二叔丁酯保护伯氨基，得到化合物50a;
4) 在溶剂中，化合物50a在催化剂体系的作用下，去掉双苄基的保护，得到另外一个羟 胺化合物40a;
5) 羟胺化合物40a在乙酸乙酯溶剂中与对硝基苯-噻唑-5-甲棊碳酸酯反应得到化合物
56;
6) 化合物56在15 25当量的浓酸的作用下，去掉叔丁氧羰基保护基，再用浓氨水调 pH=9，最后得到化合物57;
7) 将化合物15溶解在有机溶剂中，在活化体系的作用下，与N-羟基丁二酰亚胺反应生成 活化酯，然后升到室温继续反应1 2h，再与化合物57在室温下反应24 36h，得到化合物
所述的还原体系1是NaBH4/甲磺酸或NaBH4/甲磺酸/异丙醇等。在步骤3)中，所述的溶 剂在按质量百分比加入10XK2CO3时可以是甲基叔丁基醚，不加入10XK2CO3时可以是四氢 呋喃。在步骤4)中，所述的溶剂为甲醇、乙醇或甲醇/水等，所述的催化剂体系为H2/Pd/C或 H2/Pd/C/HC02NH4。在步骤6)中，所述的浓酸为盐酸或三氟乙酸等。在步骤7)中，所述的有 机溶剂是乙酸乙酯或二氯甲垸等，所述的活化体系为>^一甲基吗啉//^羟基丁二酰亚胺/7/;^-二环己基碳化二亚胺或氯甲酸异丁酯/N—甲基吗啉/,羟基丁二酰亚胺体系等。
2.化合物2的合成路线如下所示具体的反应过程如下-
将化合物57溶解在乙酸乙酯中，加入2 3当量的对硝基苯-噻唑-5-甲基碳酸酯16反应
5 10h，得到化合物2。
3.化合物3的合成路线如下所示
OH NHBoc
具体的反应过程如下
1) 化合物15在在活化体系的活化作用下与W-羟基丁二酰亚胺(DCC)反应生成活化酯， 再与化合物40a反应，得到化合物62;
2) 将化合物62溶解在有机溶剂中，与15 25当量的浓酸反应，去掉叔丁氧羰基保护基， 得到化合物65;
3) 化合物15在iV—甲基吗啉与WiV-二环己基碳化二亚胺的活化作用下与N-羟基丁二酰 亚胺(DCC)反应生成活化酯，再与羟胺醇化合物65反应得到化合物3。所述的生成活化体系为N—甲基吗啉MHS基丁二酰亚胺/iV;iV-二环己基碳化二亚胺或氯 甲酸异丁酯/N—甲基吗啉/A^羟基丁二酰亚胺体系等，化合物15在活化体系的活化作用下与 iV-羟基丁二酰亚胺(DCC)反应的时间最好为0.5 1.0h，再与化合物40a反应的时间最好为 24 36h。
所述的有机溶剂是乙酸乙酯或二氯甲烷等，所述的浓酸为盐酸或三氟乙酸等。 化合物15在iV—甲基吗啉与iV，iV-二环己基碳化二亚胺的活化作用下与N-羟基丁二酰亚 胺(DCC)反应的时间最好为0.5 1.0h。 化合物1可用于制备抗艾滋病药物。 化合物2可用于制备抗艾滋病药物。 化合物3可用于制备抗艾滋病药物。
本发明以(S)-4-(二苄胺基)-3-氧代-5-苯基戊腈为起始原料，通过改进的利托那韦的合成方 法，合成三个分子主要骨架和药效官能团都与抗艾滋病药物利托那韦类似的新化合物，预计 可以在保持对艾滋病毒较好的抑制作用的基础上，克服利托那韦类药物水溶性不足的缺点， 整条路线产率较高，操作也比较简单。
具体实施例方式
下面通过实施例对本发明作进一步的说明。
实施例1合成(2S,3S,5S)-2-[N-(噻唑-5-甲氧基羰基)氨基]-5-[N-[N-[[N-甲基-N-[ (2-异丙
基-4-噻唑)甲基]氨基]羰基]-L-缬氨基]氨基]-3-羟基-l-苯基-6-吡啶己垸(1) 步骤l (5S) -2-胺基-5-(二苄胺基)-4-氧代-1-01-吡啶基-6-苯基-2-烯(41)
将溶解在15mL四氢呋喃2-氯丙烷(5 mL， 0.5 mol)加入到预先加入10mL四氢呋喃的镁
屑(4.03 g, 167 mmol)中，回流lh后，将溶解在10mL四氢呋喃的2-甲基吡啶(6 mL, 0.6 mol)
加到上述体系中，继续回流3h。反应完全后，用冰水浴将混合溶液冷却至0 'C左右。将溶解
在10mL四氢呋喃的化合物30 (5.0 g, 0.11 mol)慢慢滴加至已冷却的混合溶液中，加完后在
室温下搅拌12h，然后将反应液在冰水浴中冷却至0 。C左右，用5 mL 25% (w/v)柠檬酸淬灭，
有机层用饱和食盐水(25 mL x 2)洗涤，无水NazS04干燥后，过滤浓縮提到红色油状物粗产品，
利用乙酸乙酉旨/石油醚=1 : 1重结晶，得到白色结晶体41(4.51 g， yield: 72%)。。32 = -3.6 (c 1.0， CHC13). M.p.: 122~123 °C (EA/ PE).
FT陽IR(film): 3500, 3386, 3059， 3025,1647,1593， 1522， 1493， 1452,1256， 745, 698 cm.1. 工H-NMR (400 MHz ,CDC13): 3 2.97 (dd, /= 6.8, 14.0 Hz, 1H, PhC/f"Hb), 3.12 ((!(!, /= 6.8， 14.0 Hz， 1H, PhCHa私)，3.52 (dd, /= 6.8， 6.8 Hz, 1H, NC/Z), 3.57 (d, ■/= 12.8 Hz, 2H， Py-C场)，3.64 (d: /= 14.4 Hz, 2H， PhC//。HbN)， 3.82 (d， 《/= 14.4 Hz， 2H, PhCHa//6N), 5.09 (s, 1H， C/f=C)， 6.18 (brs， 1H,丽"Hb)， 7.09 -7.26 (m, 15H, Ph-//), 7.09 -7.26 (m， 2H, Py-Z^， 7.67 (ddd， /= 1.8, 7.6， 8.0 Hz, 1H, Py-//), 8.57 (ddd， /= 0.8, 1.8, 4.0 Hz, 1H, Py-//)， 9.69 (brs, 1H, NHa玩)ppm. 13C-NMR (100 MHz， CDC13): S 32.84， 43.96, 54.31, 66.50, 96.28， 122.23, 123.44, 125.64, 126.67， 127.98, 128.05, 128.68, 129.53, 137.11, 140.16， 149.38, 156.65， 161.02, 198.16卯m. MS (ESI, w/z): 462 (M+H+), 484 (M+Na+).
步骤2 5-氨基-2- (二苄胺基)-3-羟基-1-苯基-6-01-吡啶基己烷(51a) 将NaBH4 (0.615 g, 16.7 mmol)溶解在40 mL THF中，冷却至-5 °C ，慢慢滴加入溶解在4 mL THF的甲磺酸(2.4 mL, 37 mmol)溶液中，然后在5 °C以下反应30min。将化合物41 (3.0 g， 6.5mmol)溶解在20 mL THF中，慢慢加入到上述混合溶难中，然后在室温下搅拌12h。将 NaBH4(0.962 g, 25.3 mmol)溶解在40 mLTHF后，用冰浴冷却至0°C以下，慢慢滴加入三氟乙 酸(3.0 mL, 39 mmol)，然后在冰浴中反应30min，所得到的悬浮溶液慢慢滴加到上述混合溶液 中，在室温下反应4天后，用2 mL 25% NaOH溶液淬灭，加入20mL MTBE后分层，有机 相用依次用18% (w / w) NH4C1 (40 mL x 2)，饱和食盐水(40 mL x 2)洗漆，用无水Na2S04干 燥后，过滤浓缩后得红色油状物化合物51a (4.02 g)。
步骤3 5-叔丁氧羰基胺基-2- (二苄胺基)-3-羟基-1-苯基-6-01-吡啶基己烷(50a) 将步骤2所得化合物51a (4.02 g)溶解在60 mL MTBE中，加入二碳酸二叔丁酯(2.2 mL, 17.4 mmol)禾卩40.0 mL 10% (w / w) K2C03溶液，室温下反应3h，然后用水洗涤(60 mL x 2)， 有机相用无水Na2S04干燥后，过滤浓縮得到粗产品，柱层析得到浅黄色的油状物50a (2.46 g, yield: 50% 2步)。
FT-IR (film): 3438, 3090， 3050, 3021， 1708, 1592， 1494, 1452, 1365， 1167, 1091， 1026, 748, 699 cm-1.
iH-NMR (400 MHz， CDC13): 5 1.21-1.46 (m, 2H， OCHC坊CHN)， 1.38 (s, 9H, C//3), 2.69 (dd, / = 6.0， 14.0 Hz， 1H， PhC札Hb)， 2.78 (dd， /= 6.4, 13.8 Hz, 1H， Py陽C札Hb), 2.92 (m, 1H， Py-CHa私), 2.93 (m, 1H, CM))， 3.02 (dd, / = 6.0， 14.0 Hz， 1H， PhCHa//6), 3.37 (d， / = 13.6 Hz, 2H, PhC/f。HbN), 3.62 (m， 1H, CZ/NHBoc), 3.92 (d， ■/= 13.6 Hz， 2H， PhCHa/^N), 4.02 (ddd, /= 6.0, 6.0, 6.4 Hz, 1H, Bn2NC//)， 5.50 (brs, 1H, N//Boc), 7.07-7.29 (m, 15H, Ph-//), 7.07-7.29 (m， 2H, Py陽T^), 7.55 (dd,/- 7.6, 7.6 Hz, 1H， Py-用，8.45 (d, /= 4.8 Hz, 1H， Py國//) ppm. 13C-NMR (100 MHz, CDC13): 5 28.41, 31.82, 38.71, 42.23, 49.45, 54.10, 64.11, 68.72， 79.03, 121.32, 124.14, 127.11, 128.42, 128.45， 129.02， 129.23， 136.31， 139.01, 140.30, 148.89, 155.62,158.91 ppm. MS (ESI, w/z): 566 (M+H+).
步骤4 5-叔丁氧羰基胺基-3-羟基-l-苯基-6-a-吡啶基己垸(40a)
将化合物50a (0.10 g, 0.18 mmol)溶解在3 mL的甲醇中，加入到10% Pd / C (25 mg)粉末 中，室温下在latm氢气氛下反应12h。反应结束后用硅藻土过滤，滤饼用甲醇洗涤后，将溶 液浓縮后得到白色油状物40a (61mg)。
步骤5 (2S，3S,5S)-2-[N-(噻唑-5-甲氧基羰基)氨基]-5-叔丁氧甲酰氨基-3-羟基-l-苯基 -6-a-吡啶己烷(56)
对硝基苯-噻唑-5-甲基碳酸酯(88 mg, 0.31 mmol)加入到化合物40a (100 mg, 0.26 mmol)的 乙酸乙酯溶液中，在室温下反应2h后，有机相依次用水(6 mL x 2)和饱和食盐水(6 mL x 2)洗 涤，用无水Na2S04干燥后，过滤浓縮得到黄色油状粗产品，柱层析后得到白色固体56 (97mg， yield: 71%)。D20= -30.4 (c 1.0， CHC13). M.p.: 94~95 °C.
FT-IR(film): 3434， 2977， 2921, 1703， 1596， 1513， 1502, 1365, 1447， 1249， 1168， 743, 697 cm-1. !H-NMR (400 MHz, CDC13): S 1.38 (s, 9H, Boc-//), 1.53 (dd， / = 3.0， 8.6 Hz, 1H， OCHC朋bCHN)， 1.68 (ddd, / = 6.0, 9.4, 14.4 Hz, 1H, OCHCHa/^CHN), 2.85-2.94 (m, 2H, Py-Cft)， 2.85-2.94 (m, 1H， PhC//。Hb), 2.99 (dd， /= 6.2, 13.8 Hz， 1H， PhCHa/f6)， 3.76 (m, 1H， CM)), 3.76 (m， 1H, CZ/NHBoc), 4.04 (dd, /= 6.2, 13.2 Hz, 1H, BnNC//), 5.20 (s, 2H， C//20)， 5.37 (d, ■/= 9.2 Hz， 1H, ,， 5.64 (d, /= 6.0 Hz, 1H, N//)， 7.05 (d, /= 8.0 Hz， 1H, Py-TZ)， 7.10-7.27 (m, 5H, PIkH), 7.10-7.27 (m， 1H， Py-H)， 7.56 (ddd， / = 1.6, 7.6, 8.0 Hz， 1H, Py-历，7.80 (s， 1H, NC//C), 8.44 ((!， /= 4.4 Hz, 1H， Py-//)， 8.76 (s, 1H， SC, ppm.
13C-NMR (100 MHz， CDC13): S 28.41， 38.78， 39.72, 42.21， 48.89， 57.01， 58.11， 68.45， 79.61， 120.89， 121.67, 124.21, 126.33, 128.42， 129.41, 133.54, 136.89, 138.34, 143.22, 148.67, 154.55, 155.91, 158.32 ppm. MS (ESI，附/z): 549 (M+Na+).
步骤6 (2S，3S,5S)-5-氨基-2-[N-(噻唑-5-甲氧基羰基)氨基]-3-径基-l-苯基-6-吡啶己垸 (57)
将化合物56 (60 mg, 0.11 mmol)溶解在4mL的乙酸乙酯中，慢慢滴加0.02 mL浓盐酸， 混合溶液在50 °C油浴中反应7h，用2 mL 11% NH3'H20调节pH-10，将有机相用25%的 NaCl(4mLx2)洗涤，用无水Na2S04干燥后，过滤浓縮得黄色油状物，柱层析后得到浅黄色 油状物57 (45 mg， yield: 95 %)。 [a]D30= -24.4 (c 1.0， CHC13).FT陽IR (film): 3330, 2922， 1722, 1699, 1591, 1514， 1247, 1046， 738， 697 cm". i簡MR (400 MHz, CDC13): S 1.49 (m， IH, OCHC朋bCHN), 1.64 (m, 1H， OCHCHa私CHN), 2.78 (dd, /= 9.6, 14.6 Hz， IH, PhC朋b), 2.84 (dd, /= 8.6, 14.6 Hz, 1H， PhCHa//6), 2.86 (dd, J = 7.0， 13.6 Hz, 1H， Py-C朋b), 2.81-2.91 (m, IH, Py-CHa仏)，3.44 (ddd, /= 2.0， 6.4, 7.0 Hz， 1H， Ci/NH2), 3.73 (m, IH, NC/Z), 3.83 (m, IH, CM)), 5.25 (s， 2H， C乐O), 5.69 (d， /= 9.6 Hz， 1H， N//)， 7.06 (d, /= 7.6 Hz， 1H， Py哉7.13-7.27 (m, IH, Py哉7.13-7.27 (m， 5H， Ph-//), 7.61 (ddd， </= 1.8, 7.6， 7.6 Hz, 1H， Py-//)， 7.83 (s, IH, NCi/C), 8.47 (d, /= 4.4 Hz, 1H， Py-ZZ), 8.78 (s， 1H， SC//N) ppm.
13C-NMR (100 MHz, CDC13): S 29.67， 38.65， 45.89， 52.50, 57.31, 58.11, 71.12， 121.92， 124.03, 126.32, 128.41， 129.55, 133.71, 136.89， 138.42, 143.22, 149.23， 154.43, 155.94, 158.21 ppm. MS (ESI， m/z): 427 (M+H+).
步骤7 (2S,3S,5S)-2-[N-(噻唑-5-甲氧基羰基)氨基]-5-[N-[N-[[N-甲基-N-[ (2-异丙基-4-噻 唑)甲基]氨基]羰基]-L-缬氨基]氨基]-3-羟基-l-苯基-6-吡啶己烷(1)
将异丙基噻唑甲胺缬氨酸15(32mg,0.10mmol)溶解在2mL乙酸乙酯中，然后滴加入TV-甲基吗啉73 (17 ^L， 0.15 mmol)，将混合溶液冷却至-18 。C左右。将氯甲酸异丁酯(13 ^L， 0.10 mmol)溶解在lmL乙酸乙酯中，然后慢慢滴加到上述混合溶液中，同时保持混合溶液保持 在-18 。C -15 °C ，反应30min后加入W-羟基丁二酰亚胺(14 mg， 0.12 mmol)，继续在(TC反 应lh。将化合物57(40mg，0.10mmol)溶解在4mL的乙酸乙酯中，冷却至O'C以下后滴加至 上述混合溶液中，升到室温后继续反应24h。反应溶液依次10% K2C03 (8 mL x 2)， 5%柠檬 酸(6mL x l)和水(lOmL x l)洗涤。有机相用无水Na2S04干燥后，过滤浓縮得白色油状物， 柱层析后得到白色油状物1 (50 mg, yield: 75%)。 [a]D20= —6.0 (c 1.0， CHC13).
IR(film): 3302, 2962,1711, 1641, 1529,1235， 1094, 1031, 750, 700 cm".
^-丽R (400 MHz， CDC13): S 0.81 (d, J = 6.4 Hz， 3H， CH(C//3)2)， 0.88 (d, / = 6.4 Hz， 3H, CH(C私)2), 1.33 (d, J= 2.4 Hz, 3H, CH(C//3)2), 1.35 (d， ■/= 2.4 Hz, 3H, CH(C//3)2), 1.57 (m， 1H, OCHC/Z。HbCHN)， 1.66 (dd， /= 6.6, 15.0 Hz， 1H, OCHCHa^CHN)， 2.18 (m， 1H, Ci/(CH3)2), 2.81 (dd， /= 7.4, 15.8 Hz， 1H, PhC朋b)， 2.94 (dd, /= 6.6, 13.8 Hz, 1H, Py-C//。Hb), 2.85-2.98 (m, 1H, PhCHa//6), 2.85-2.98 (m, 1H, Py-CH祝，2.97 (s, 3H, NC刷,3.24 (ddd, 2.4, 6.6, 7.0 Hz, 1H, C//(CH3)2), 3.73 (m, 1H, CM)), 3.73 (m， 1H, C//CH2Py), 4.09 (m， 1H， BnC//N), 4.33 (d, /= 6.6 Hz， 1H， ipr-C//), 4.39 ((!， /= 16.0 Hz, 1H, CH3NC//。Hb), 4.57 (d， /= 16.0 Hz, 1H， CH3NCHa^)，5.20 (s， 2H， COOC粉，5.37 (dd， /= 4.0, 9.2 Hz, 1H， N//), 6.10 (brs, 1H, 7.00-7.27 (s, 1H, SC//CN), 7.00-7.27 (m, 2H, Py-i/), 7.00-7.27 (m, 5H, Ph-//)， 7.54 (ddd, /= 1.6， 7.6， 8.4 Hz, 1H, Py-//)， 7.95 (s, 1H, SCZ/C)， 8.28 (d, 4.4 Hz, 1H， Py-ZZ), 8.77 (s, 1H, SOWN) ppm. 13C-NMR (100 MHz, CDC13): S 23.02, 30.21， 33.20, 34.83， 38.89， 40.12， 41.81， 48.23, 49.09, 57.22， 58.01, 60.33, 68.75, 77.34, 114.32, 121.67, 124.32, 126.21, 128.34， 129.38， 129.55， 136.43, 136.56, 138.42, 143.11, 151.94, 154.32, 155.81, 158.22, 158.55， 170.21, 179.11 ppm. MS (ESI, w々)722 (M+H+), 744 (M+Na+).
实施例2合成(2S，3S，5S)-2-[N-(噻唑-5-甲氧基羰基)氨基]-5-[N-[N-[[N-甲基-N-[ (2-异丙
基_4-噻唑)甲基]氨基]羰基]-L-缬氨基]氨基]-3-羟基-l-苯基-6-吡啶己垸(1) 步骤1 (5S) -2-胺基-5-(二苄胺基)-4-氧代-1-01-吡啶基-6-苯基-2-烯(41)
将溶2-氯丙垸(3 mL, 0.3 mol)的四氢呋喃溶液加入到预先加入8mL四氢呋喃的镁屑
(3.80g, 158mmol)中，回流lh后，将2-甲基吡啶(4 mL， 0.4 mol)的四氢呋喃溶液加到上述体
系中，继续回流3h。反应完全后，用冰水浴将混合溶液冷却至0 r左右。将溶解在10mL四
氢呋喃的化合物30 (5.2 g, 0.13 mol)慢慢滴加至已冷却的混合溶液中，加完后在室温下搅拌
12h，然后将反应液在冰水浴中冷却至0 'C左右，用5mL25。/。(w/v)柠檬酸淬灭，有机层用
饱和食盐水(25mLx2)洗涤，无水Na2S04干燥后，过滤浓缩提到红色油状物粗产品，利用乙
酸乙酯/石油醚=1 : 1重结晶，得到白色结晶体41(4.35 g, yield: 68%)。
步骤2 5-氮基-2- (二节胺基)-3-羟基-1-苯基-6普吡啶基己烷(51a) 将NaBH4 (0.615 g， 16.7 mmol)溶解在40 mL THF中，冷却至-5 °C ，慢慢滴加入溶解在4 mLTHF的甲磺酸(2.4mL，37mmol)溶液中，继续滴加1.2mL的异丁醇，然后在5 "C以下反应 50min。将化合物41 (3.0 g, 6.5 mmol)溶解在20 mL THF中，慢慢加入到上述混合溶液中， 然后在室温下搅拌15h。将NaBH4(0.962 g， 25.3 mmol)溶解在40 mLTHF后，用冰浴冷却至0°C 以下，慢慢滴加入三氟乙酸(3.0mL，39mmo1)，然后在冰浴中反应30min，所得到的悬浮溶液 慢慢滴加到上述混合溶液中，在室温下反应3.5天后，用2mL25n/。NaOH溶液淬灭，加入 20mLMTBE后分层，有机相用依次用18% (w/ w) NH4Cl (40 mL x 2),饱和食盐水(40 mL x 2) 洗涤，用无水Na2S04干燥后，过滤浓縮后得红色油状物化合物51a(4.52g)。
步骤3 5-叔丁氧羰基胺基-2- (二苄胺基)-3-羟基-1-苯基-6-01-吡啶基己烷(50a) 将步骤2所得化合物51a (4.12 g)溶解在50 mL THF中，加入二碳酸二叔丁酯(2.0 mL， 16.8mmo1)，室温下反应5h，然后用水洗涤(50 mL x 2)，有机相用无水Na2S04干燥后，过滤 浓縮得到粗产品，柱层析得到浅黄色的油状物50a (2.05 g, yield: 43% 2步)。步骤4 5-叔丁氧羰基胺基-3-羟基-l-苯基-6-a-吡啶基己垸(40a)
将化合物50a(0.25 g, 0.45 mmol)溶于甲醇中，加入10% Pd/C (35mg)和甲酸铵(0.31 g, 3.2mmol)的甲醇溶液，加热至75。C，在此温度下回流7h。反应液用硅藻土热过滤，减压浓縮 得到化合物40a(0. 12 g)。
步骤5 (2S,3S，5S)-2-[N-(噻唑-5-甲氧基羰基)氨萄-5-叔丁氧甲酰氨基-3-羟基-l-苯基 -6力-卩比啶己烷(56)
同实施例1。
步骤6 (2S,3S,5S)-5-氨基-2-[N-(噻唑-5-甲氧基羰基)氨基]-3-羟基-l-苯基-6-吡啶己烷 (57)
将化合物56(60 mg, 0.1 lmmol)溶于4mL的二氯甲垸中，冷却至0。C以下，向其中缓慢滴 加0.7mL三氟乙酸，20min后去掉冰浴并在室温下继续反应4h,反应结束后减压浓縮至干。 将残余物溶于lmL的二氯甲烷后再次浓縮。如此操作3次，浓縮后得到黄色油状物，将油状 物8mL的乙醇中，滴加0.9mL的三乙胺，搅拌后减压浓縮，得到浅黄色油状物57(40 mg, yield: 76%)。
步骤7 (2S,3S，5S)-2-[N-(噻唑-5-甲氧基羰基)氨基]-5-[N-[N-[[N-甲基-N-[ (2-异丙基-4-噻 唑)甲基]氨基]羰基]-L-缬氨基]氨基]-3-羟基-l-苯基-6-吡啶己烷(1)
将iV—甲基吗啉(17 ^L， 0.15 mmol )和iV—羟基丁二酰亚胺(14 mg, 0.12 mmol)加入异丙基 噻唑甲胺缬氨酸15(32 mg， 0.10 mmol)的二氯甲垸溶液中，冷却至-l(TC以下，将iV，iV-二环己 基碳化二亚胺(23 mg, 0.16 mmol)的二氯甲烷溶液滴加入上述混合溶液中，在室温下继续反应 lh。将化合物40a (30 mg, 0.077 mmol)的二氯甲烷溶液滴加入上述混合溶液中，然后自然升温 到室温，继续反应15h，反应溶液依次10% K2C03 (4 mL x 2)和水(4 mL x l)洗涤。有机相用 无水Na2S04干燥后，过滤浓縮得白色固体，柱层析后得到白色晶体1 (45 mg, yield: 85%)。
实施例3合成(2S,3S,5S)-2-[N-(噻唑-5-甲氧基羰基)氨基]-5-[N-[N-[[N-甲基-N-[ (2-异丙 基_4_噻唑)甲基]氨基]羰基]-L-缬氨基]氨基]-3-羟基-l-苯基-6-吡啶己垸(1)
步骤l(5S) -2-胺基-5-(二苄胺基)-4-氧代-1-01-吡啶基-6-苯基-2-烯(41)
同实施例1。
步骤2 5-氨基-2- (二苄胺基)-3-羟基-1-苯基-6-01-吡啶基己烷(51a) 同实施例1。
步骤3 5-叔丁氧羰基胺基-2- (二苄胺基)-3-羟基-1-苯基-6-01-吡啶基己垸(50a) 同实施例1步骤4 5-叔丁氧羰基胺基-3-羟基-l-苯基-6-a-吡啶基己烷(40a)
将化合物50a (0.10 g, 0.18 mmol)溶解在3 mL的乙醇/水=5: 1 (w/w)中，加入到10% Pd /C(25mg)粉末中，室温下在latm氢气氛下反应18h。反应结束后用硅藻土过滤，滤饼用甲 醇洗涤后，将溶液浓縮后得到白色油状物40a(55mg)。
步骤5 (2S，3S,5S)-2-[N-(噻唑-5-甲氧基羰基)氮基]-5-叔丁氧甲酰氨基-3-羟基-l-苯基 -6-a-卩比啶己烷(56)
对硝基苯-噻唑-5-甲基碳酸酯(148 mg, 0.52 mmol)加入到化合物40a (100 mg， 0.26 mmol) 的乙酸乙酯溶液中，在室温下反应2h后，有机相依次用水(8 mL x 2)和饱和食盐水(8 mL x 2) 洗涤，用无水Na2S04干燥后，过滤浓縮得到黄色油状粗产品，柱层析后得到白色固体56(96 mg， yield: 70%)。
步骤6 (2S,3S,5S)-5-氨基-2-[N-(噻唑-5-甲氧基羰基)氨基]-3-羟基-l-苯基-6-吡啶己烷 (57)
将化合物56 (60 mg， 0.11 mmol)溶解在4 mL的乙酸乙酯中，慢慢滴加0.04 mL浓盐酸， 混合溶液在5(KC油浴中反应7h，用4mL 1P/。NH3'H20调节pH二10,将有机相用25%的 NaCl(6mLx2)洗涤，用无水Na2S04千燥后，过滤浓縮得黄色油状物，柱层析后得到浅黄色 油状物57 (44 mg， yield: 94 %)。
步骤7 (28,38，58)-2-[1^(噻唑-5-甲氧基羰基)氨基]-5-[>^[^[[^甲基-N-[ (2-异丙基-4-噻 唑)甲基]氨基]羰基]-L-缬氨基]氨基]-3-羟基-l-苯基-6-吡啶己烷(1)
同实施例1。
实施例4合成(2S,3S,5S)-2， 5-二[N-(噻唑-5-甲氧基羰基)氨基]-3-羟基-l-苯基-6-吡啶己 烷(2)
对硝基苯-噻唑-5-甲基碳酸酯(8.8 mg， 0.031 mmol)加入到化合物57 (10 mg， 0.026 mmol) 的乙酸乙酯溶液中，在室温下反应2h后，有机相依次用水(6mLx2)和饱和食盐水(6mLx2) 洗涤，用无水Na2S04干燥后，过滤浓縮得到黄色油状粗产品，柱层析后得到白色固体2 (9.1 mg， yield: 73%)。D20= -19.1 (c 0.9， CHC13). M.p.: 180 °C.
FT-IR(film): 3318， 2919,2850， 1709， 1547,1529,1440， 1254,1049， 744, 692 cm陽1.
化NMR (400 MHz, CDC13): 5 1.54 (ddd， ■/= 3.6, 6.2, 14.4 Hz， 1H, NCHC//。HbCH
0)， 1.60-1.67 (m, 1H， NCHCHa//6CHO), 2.75-2.93 (m, 1H, PhC/f。Hb)， 2.75-2.93 (m, 2H， Py-Ci/2),
3.03 (dd， /= 5.6, 14.0 Hz, 1H, PhCHa/4), 3.73 (m, 1H， C//0)， 3.79 (m, 1H, NHC//CH2Py), 4.11(m, 1H, NC/Z), 5.20 (s, 2H, C&O), 5.23 (s, 2H， Ci^0)， 5.31 (d, /= 9.2 Hz, 1H, N//), 6.16 (d, /= 8.0 Hz， 1H， N//), 7.02 (d, /= 7.6 Hz, 1H, Py-ZZ)， 7.13-7.27 (m， 5H, Ph-//), 7.13-7.27 (m, 1H， Py-//): 7.57 (dd， /= 7.2, 7.6 Hz, 1H， Py-//)， 7.80 (s， 1H, NC//C), 7.83 (s, 1H, NC//C), 8.41 (d, 7 = 4.0 Hz， 1H, Py, 8.76 (s， 1H, SC//N), 8.78 (s, 1H， SC局ppm.
13C-NMR (100 MHz, CDC13): S 29.29, 38.70, 39.36,41.46， 49.37, 58.10， 58.10, 68.42,121.86, 124.31, 126.36， 128.41, 129.29, 133.25， 133.40, 137.16, 138.10, 143.23， 143.43， 148.45, 154.56， 155.85, 155.85, 157.90卯m. MS (ESI,附々)568 (M+H+).
实施例5合成(2S,3S,5S)-2， 5-二[N-[N-[[N-甲基-N-[ (2-异丙基-4-噻唑)甲基]氨基]羰 基]-L-缬氨基]氨基]-3-羟基-l-苯基-6-吡啶己烷(3)
步骤1 (2S，3S，5S)-2- [N-[N-[[N-甲基-N-[ (2-异丙基-4-噻唑)甲基]氨基]羰基]-L-缬氨基] 氨基]-5-叔丁氧甲酰氨基-3-羟基-l-苯基-6-吡啶己烷(62)
将iV—甲基吗啉(13 nL, 0.11 mmol)和TV—羟基丁二酰亚胺(10mg, 0.086 mmol)加入异丙基 噻唑甲胺缬氨酸15(22 mg, 0.069 mmol)的二氯甲烷溶液中，冷却至-10 'C以下，将iV，iV-二环 己基碳化二亚胺(16 mg, 0.11 mmol)的二氯甲烷溶液滴加入上述混合溶液中，在室温下继续反 应lh。将化合物40a (20 mg, 0.052 mmol)的二氯甲烷溶液滴加入上述混合溶液中，然后自然 升温到室温，继续反应15h，
反应溶液依次10% K2C03 (3 mL x 2)和水(3 mL x l)洗涤。有机相用无水Na2S04干燥后，过滤 浓縮得白色固体，柱层析后得到白色晶体62 (34 mg, yield: 90%)。 [a]D20=-74(cl.0， CHC13). M.p.:212。C.
FT-IR(film): 3339, 2928， 2852, 1688， 1562, 1547， 1452, 1390， 1252, 1170， 1054， 743, 694 cm". ^-NMR (400 MHz, CDC13): 5 0.80 (d, y= 6.8 Hz, 3H， C亂0.87 (d, /= 6.5 Hz, 3H， C刷，1.34 (m, 6H， C乐)，1.34-1.38 (s， 9H, Boc-用，1.93 (ddd, ■/= 3.6， 4.4， 8.0 Hz, 2H, OCCHC&CHN), 2.15 (ddd, / = 6.5, 6.8, 13.2 Hz, IH, Ci/(CH3))， 2.87 (ddd， / = 6.4, 13.6， 14.0 Hz， 2H, Py國CH2), 2.83-2.99 (m, 2H， PhC/f2), 2.98 (s, 3H, NC坊)，3.27 (m, IH, C//(CH3))， 4.62 (dd, /= 8.0, 10.4 Hz， IH, C//0)， 3.71 (d, /= 7.8 Hz, IH, Ni/Boc), 4.02 (m, IH, OCC//NH), 4.26 (m, 1H， BnC/ZN)， 4.43 (s, 2H, CH3NCi/2)， 5.67 (d, / = 8.0 Hz， IH, 6.01 (brs, 1H， N用，6.66 (d, / = 8.8 Hz, IH, Py-ZZ), 6.97 (s, IH, SC历，7.00-7.24 (m, 5H， Ph-//)， 7.00-7.24 (m， 1H， Py-ZZ), 7.54 (m, 1H， Py隱/Z)， 8.48 (d， /= 4.0 Hz， 1H， Py-//)卯m,
13C-NMR (100 MHz, CDC13): 5 17.82， 19.64, 23.12, 23.21， 24.96, 25.62, 28.36， 30.17， 33.25， 33.94， 34.98， 39.45, 49.13， 49.25， 60.46， 69.02， 114.13, 121.62， 124.31， 126.11, 128.26, 129.38， 136.86,138.62, 148.69, 152.03, 156.90， 158.49， 158.68, 168.77， 169.66 ppm. MS (ESI,附々)681 (M+H+), 703 (M+Na+).
步骤2 (2S,3S,5S)-2-[N-[N-[[N-甲基-N-[ (2-异丙基-4-噻唑)甲基]氨基]羰基]-L-缬氨基] 氨基]-3-羟基-l-苯基-6-吡啶己垸(65)
将化合物62 (30 mg， 0.044 mmol)溶解在5mL的乙酸乙酯中，慢慢滴加O.OlmL浓盐酸， 混合溶液在50 °C油浴中反应7h，用0.05 mL 11% NH3'H20调节pH二10，将有机相用25% 的NaCl(5mLx2)洗涤，用无水Na2S04干燥后，过滤浓縮得黄色油状物，柱层析后得到浅黄 色固体65。
步骤3 (2S，3S，5S)-2， 5-二[N-[N-[[N-甲基-N-[ (2-异丙基-4-噻唑)甲基]氨基]羰基]-L-缬 氨基]氨基]-3-羟基-1-苯基-6-吡啶己垸(3)
将iV—甲基吗啉(12 nL， 0.088 mmol)和iV—羟基丁二酰亚胺(10 mg, 0.066 mmol)加入异丙 基噻唑甲胺缬氨酸15(20 mg, 0.066 mmol)的二氯甲垸溶液中，冷却至-IO 。C以下，将7V，iV-二 环己基碳化二亚胺(IO mg, 0.066 mmol)的二氯甲垸溶液滴加入上述混合溶液中，在室温下继续 反应lh。将步骤2得到的化合物65溶解于二氯甲焼溶液后滴加入上述混合溶液中，然后自 然升温到室温，继续反应15h，反应溶液依次10% K2C03 (2 mL x 2)和水(3 mL x l)洗涤。有 机相用无水Na2S04干燥后，过滤浓縮得白色固体，柱层析后得到白色晶体3 (27 mg, yield: 71%)。D20= -50.2 (c 1.0, CHC13).
FT-IR (film): 3278， 3089, 2962， 2929， 2871， 1713, 1626， 1529, 1384, 1224， 1094, 1055, 735, 702 cm-1.
工H陽画R (400 MHz， CDC13): S 0.78 (d, /= 6.8 Hz， 3H, C坊)，0.83 (d, J= 6.8 Hz， 3H， C刷，0.86 ((!， /= 6.8 Hz， 3H， C私)，0.91 ((!， /= 6.8 Hz， 3H, C坊)，1.35-1.38 (m， 12H， 4 x Ci/》，1.56 (m, 1H, C//(CH3))， 1.64 (m, 1H， C//(CH3))， 2.09 ((!(!, /= 6.7， 13.2 Hz, 1H, OCHC朋bCHN), 2.19 (dd, /= 6.7， 13.2 Hz, 1H, OCHCHa私CHN), 2.80-3.00 (m， 2H, Py-C坊)，2.80-3.00 (m， 2H， PhC/^), 2.96 (s， 3H, NC刷，3.01 (s， 3H, NC粉,3.27 (ddd, ■/= 6.8, 6.8， 13.6 Hz, 2H, 2 x C//(CH3))， 3.70 (m, 1H, C//0)， 4.01 (m, 1H， C//NCO), 4.10-4.15 (m， 2H， 2 xOCC朋H)， 4.33 ((!(!， /= 3.6, 6.4 Hz， 1H， BnC朋)，4.36-4.45 (m, 2H， CH3NC//2)， 4.42 (d， /= 15.8 Hz, 1H, CH3NC//。Hb), 4.59 (d， J= 15.8 Hz， 1H, CH3NCHa//6)， 5.89 (brs, 1H, ,， 6.08 (brs, 1H,吗，6.49 9.2 Hz, 1H,阔，6.96
(s, 1H， SC^), 7.00 (s, 1H, SC^)， 7.02- 7.21 (m, 5H, Ph-ZZ), 7.51 (ddd， /= 2.0, 7.6， 7.8 Hz, 1H， Py-//)， 7.80 (d, /= 7.8 Hz, 1H， Py哉8.31 (d， J= 4.0 Hz, 1H, Py-历ppm."C-NMR(IOO MHz, CDC13): S 17.83, 17.87, 19.39, 19.55， 23.12， 23.19， 23.23， 24.85， 30.46, 30.53 33.25， 34.92, 38.45, 39.99， 41.60， 48.02, 49.13, 49.19, 55.20， 60.20, 60.30, 68.80, 114.01, 114.12, 121.66， 124.32, 126.06， 128.23， 129.48, 136.92， 138.67, 148.41, 152.16, 158.42, 158.53， 158.60, 172.18, 179.10 ppm. MS (ESI, m/z): 876 (M+H+).
实施例6合成(2S,3S,5S)-2， 5-二[N-[N-[[N-甲基-N-[ (2-异丙基-4-噻唑)甲基]氨基]羰 基]-L-缬氨基]氨基]-3-羟基-l-苯基-6-吡啶己垸(3)
步骤1 (2S,3S,5S)-2- [N-[N-[[N-甲基-N-[ (2-异丙基-4-噻唑)甲基]氨基]羰基]-L-纈氨基] 氨基]-5-叔丁氧甲酰氨基-3-羟基-l-苯基-6-吡啶己垸(62)
将异丙基噻唑甲胺缬氨酸15 (20 mg, 0.065 mmol )溶解在2 mL乙酸乙酯中，然后滴加入 iV-甲基吗啉(ll nL, 0.094 mmol )，将混合溶液冷却至-18 。C左右。将氯甲酸异丁酯(8 ^L, 0.08 mmol)溶解在l mL乙酸乙酯中，然后慢慢滴加到上述混合溶液中，同时保持混合溶液保持 在-18 °C -15 °C ，反应30min后加入W-羟基丁二酰亚胺(8.8 mg, 0.08 mmol)，继续在0。C反 应lh。将化合物57 (25 mg， 0.06 mmol)溶解在4mL的乙酸乙酯中，冷却至0°C以下后滴加至 上述混合溶液中，升到室温后继续反应24h。反应溶液依次10% K2C03 (6 mL x 2)， 5%柠檬 酸(4mLx 1)和水(8mLx l)洗涤。有机相用无水Na2S04千燥后，过滤浓縮得白色油状物，柱 层析后得到白色油状物62 (25 mg， yield: 60%)。
步骤2 (2S，3S,5S)-2-[N-[N-[[N-甲基-N-[ (2-异丙基-4-噻唑)甲基]氨基]羰基]-L-缬氨基] 氨基]-3-羟基-l-苯基-6-吡锭己烷(65)
将化合物62(40 mg, 0.058 mmol)溶于4mL的二氯甲垸中，冷却至0°C以下，向其中缓慢 滴加0.8mL三氟乙酸，20min后去掉冰浴并在室温下继续反应4h，反应结束后减压浓縮至干。 将残余物溶于1.5mL的二氯甲烷后再次浓縮。如此操作3次，浓縮后得到黄色油状物，将油 状物10mL的乙醇中，滴加1.2mL的三乙胺，搅拌后减压浓縮，得到浅黄色油状物65。
步骤3 (2S,3S,5S)-2， 5-二[N-[N-[[N-甲基-N-[ (2-异丙基-4-噻唑)甲基]氨基]羰基]-L-缬 氨基]氨基]-3-羟基-l-苯基-6-吡啶己垸(3)
同实施例5。
权利要求
1. 利托那韦水溶性衍生物，其特征在于利托那韦水溶性衍生物为化合物1、化合物2和化合物3；所述的化合物1的组成为碳、氢、氧、氮、硫；分子式为C38H51N7O5S2，名称为8-(2-氮取代苯基)利托那韦，全称为(2S，3S，5S)-2-[N-(噻唑-5-甲氧基羰基)氨基]-5-[N-[N-[[N-甲基-N-[(2-异丙基-4-噻唑)甲基]氨基]羰基]-L-缬氨基]氨基]-3-羟基-1-苯基-6-吡啶己烷，其结构式为呈白色油状物；所述的化合物2的组成为碳、氢、氧、氮、硫；分子式为C27H29N5O5S2，名称为(2S，3S，5S)-2，5-二[N-(噻唑-5-甲氧基羰基)氨基]-3-羟基-1-苯基-6-吡啶己烷，其结构式为呈白色固体；所述的化合物3的组成为碳、氢、氧、氮、硫；分子式为C49H78N9O5S2，名称为(2S，3S，5S)-2，5-二[N-[N-[[N-甲基-N-[(2-异丙基-4-噻唑)甲基]氨基]羰基]-L-缬氨基]氨基]-3-羟基-1-苯基-6-吡啶己烷，其结构式为呈白色晶体。
2.如权利要求1所述的利托那韦水溶性衍生物的合成方法，其特征在于: 1)化合物1的合成路线如下所示<formula>formula see original document page 3</formula>其中，Bn为苄基；Ph为苯基；ipr为异丙基；MsOH为甲磺酸；Boc为叔丁氧羰基；EtOAc为乙酸乙酯；2)化合物2的合成路线如下所示:3)化合物3的合成路线如下所示:OH NHBoc
3.如权利要求2所述的利托那韦水溶性衍生物的合成方法，其特征在于:1)化合物1的合成方法包括以下步骤(1) 用3 5当量的异丁烷格式试剂与2-甲基吡啶进行交换反应，得到2-甲基吡R^的格 式试剂，再与化合物30进行加成反应得到烯酮化合物41;(2) 依次用还原体系1和NaBH4/CF3C02H还原烯酮化合物41,得到羟胺化合物51a;(3) 羟胺化合物51a在有机溶剂中，用二碳酸二叔丁酯保护伯氨基，得到化合物50a;(4) 在溶剂中，化合物邻a在催化剂体系的作用下，去掉双节基的保护，得到另外一个 羟胺化合物40a;(5) 羟胺化合物40a在乙酸乙酯溶剂中与对硝基苯-噻唑-5-甲基碳酸酯反应得到化合'物56;(6) 化合物56在15 25当量的浓酸的作用下，去掉叔丁氧羰基保护基，再用浓氨水调 pH=9，最后得到化合物57;(7) 将化合物15溶解在有机溶剂中，在活化体系的作用下，与N-羟基丁二酰亚胺反应 生成活化酯，然后升到室温继续反应l 2h，再与化合物57在室温下反应24 36h，得到化 合物l;2) 化合物2的合成方法包括以下步骤将化合物57溶解在乙酸乙酯中，加入2 3当量的对硝基苯-噻唑-5-甲基碳酸酯16反应 5 10h，得到化合物2;3) 化合物3的合成方法包括以下步骤(1) 化合物15在在活化体系的活化作用下与W-羟基丁二酰亚胺(DCC)反应生成活化 酯，再与化合物40a反应，得到化合物62;(2) 将化合物62溶解在有机溶剂中，与15 25当量的浓酸反应，去掉叔丁氧羰基保护 基，得到化合物65;(3) 化合物15在tV—甲基吗啉与7VJV-二环己基碳化二亚胺的活化作用下与N-羟基丁二 酰亚胺(DCC)反应生成活化酯，再与羟胺醇化合物65反应得到化合物3。
4. 如权利要求3所述的利托那韦水溶性衍生物的合成方法，其特征在于在化合物1的合成方法中，所述步骤2)中的还原体系1是NaBH4/甲磺酸或NaBH4/甲磺酸/异丙醇。
5. 如权利要求3所述的利托那韦水溶性衍生物的合成方法，其特征在于 在化合物l的合成方法中，所述步骤3)中，所述的溶剂在按质量百分比加入10%K2CO3时为甲基叔丁基醚，不加入10XK2CO3时为四氢呋喃；所述步骤4)中，所述的溶剂为甲醇、乙醇或甲醇/水，所述的催化剂体系为H2/Pd/C或H2/Pd/C/HC02NH4。
6. 如权利要求3所述的利托那韦水溶性衍生物的合成方法，其特征在于 在化合物l的合成方法中，所述步骤6)中，所述的浓酸为盐酸或三氟乙酸；所述步骤7)中，所述的有机溶剂是乙酸乙酯或二氯甲垸，所述的活化体系为N—甲基吗啉/f羟基丁二酰 亚胺/WiV-二环己基碳化二亚胺或氯甲酸异丁酯/N—甲基吗啉M^羟基丁二酰亚胺体系。
7. 如权利要求3所述的利托那韦水溶性衍生物的合成方法，其特征在于 在化合物3的合成方法中，所述的生成活化体系为>1一甲基吗啉//^羟基丁二酰亚胺/^^-二环己基碳化二亚胺或氯甲酸异丁酯/N—甲基吗啉M^羟基丁二酰亚胺体系，化合物15在活 化体系的活化作用下与W-羟基丁二酰亚胺反应的时间为0.5 1.0h，再与化合物40a反应的时 间为24 36h。
8. 如权利要求3所述的利托那韦水溶性衍生物的合成方法，其特征在于 在化合物3的合成方法中，所述的有机溶剂是乙酸乙酯或二氯甲烷，所述的浓酸为盐酸或三氟乙酸。
9. 如权利要求3所述的利托那韦水溶性衍生物的合成方法，其特征在于在化合物3的合成方法中，化合物15在JV—甲基吗啉与W-二环己基碳化二亚胺的活化 作用下与N-羟基丁二酰亚胺反应的时间为0.5 1.0h。
10. 如权利要求1所述的利托那韦水溶性衍生物的化合物1在制备抗艾滋病药物中的应 用；化合物2在制备抗艾滋病药物中的应用；化合物3在制备抗艾滋病药物中的应用。
全文摘要
利托那韦水溶性衍生物及其合成方法和应用，涉及一种利托那韦水溶性衍生物。提供一种利托那韦水溶性衍生物及其合成方法和应用。通过改进利托那韦合成路线，在利托那韦的基本药效结构保持不变的基础上，用吡啶环代替支链上苯环，提高利托那韦这类抗艾滋病药物的水溶性，合成3个新的利托那韦水溶性衍生物，预计可以在尽量保持利托那韦药物活性的基础上，克服其水溶性较差的缺点，具有良好的HIV蛋白酶抑制作用，可用于制备抗艾滋病药物。
文档编号A61K31/426GK101440091SQ20081007248
公开日2009年5月27日 申请日期2008年12月26日 优先权日2008年12月26日
发明者石国宗, 郑剑峰 申请人:厦门大学
文档序号 :
【 960973 】
技术研发人员：郑剑峰,石国宗
技术所有人：厦门大学
备 注：该技术已申请专利，仅供学习研究，如用于商业用途，请联系技术所有人。
声 明 ：此信息收集于网络，如果你是此专利的发明人不想本网站收录此信息请联系我们，我们会在第一时间删除
技术研发人员：郑剑峰,石国宗
技术所有人：厦门大学
备 注：该技术已申请专利，仅供学习研究，如用于商业用途，请联系技术所有人。
声 明 ：此信息收集于网络，如果你是此专利的发明人不想本网站收录此信息请联系我们，我们会在第一时间删除