4"-取代的6,11-二-氧-甲基红霉素a的衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种大环内酯化合物，也涉及 制备该种新颖化合物的方法。
背景技术：
大环内酯类抗生素是许多放线菌属细菌的次级代谢产物，1951年该类的第一个药 物红霉素应用于临床，以后相继已有20余种药物问世。大环内酯类药物具有革兰阳性球 菌、幽门螺旋杆菌和非典型肺炎衣原体、支原体、军团菌等广谱抗菌活性，且毒副作用小，价 格低廉和无过敏反应，另外尚有抗菌以外的免疫调节、抗肿瘤等诸多作用，因而临床一直将 其作为一线用药和联合治疗药物。随着大环内酯类药物的广泛应用，其在全球范围内的耐 药菌株也迅速增多。宋琳等对上海4所医院(2002-2005年)临床分离的57株肺炎链球菌 做耐药性研究，结果显示耐大环内酯类药菌株73.3%。(宋琳，瞿介明，何礼贤等，肺炎链球 菌大环内酯类抗生素耐药情况基因研究，中国抗感染化疗杂志，2006，6(2) 127-159)由于大环内酯抗生素的长期广泛应用，尤其是近年新型长效剂型的问世，导致细 菌耐药率迅速增多，反过来使得临床使用上受到很大的限制，因而开发对耐药菌有较好活 性的抗生素，越来越受到国内外同行的关注。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种对耐药菌有较好活性的大环内酯化合物 及其制备方法。为解决上述技术问题，本发明提供如下式的化合物或其药物上可接受的盐 其中，RpR2独立地为H原子；苯基；取代苯基；含有1 15个碳原子的烷基；含有 3 6个碳原子的环烷基；含N、0或S的有2 15个碳原子的烷基；含有7 15个碳原子 的芳烷基；含N、0、S或卤素的有7 15个碳原子的芳烷基。含N、0或S的有2 15个碳原子的烷基可以是氨基乙基、二甲胺基乙基、苄氨 基乙基、N-苄基-N-甲基氨基乙基、二苄胺基乙基、2，3- 二羟基丙基、3-氨基丙基或2-羟 基-3-氨基丙基；含有7 15个碳原子的芳烷基可以是苯乙基或二苯乙基；含有N、0或S 的有7 15个碳原子的芳烷基可以是硝基苄基、甲氧基苄基、甲基硫代苄基、氨基苄基或二 甲胺基苄基。
药物可接受的盐可以是乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、甲酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、 酒石酸盐、柠檬酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、乙基琥珀酸盐、乳糖酸盐、葡萄糖酸盐、葡庚糖酸 钠盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲基苯磺酸盐、苹果酸 盐、天门冬氨酸盐、谷氨酸盐、己二酸盐、半胱氨酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、氢 碘酸盐、烟酸盐、草酸盐、苦味酸盐、硫氰酸盐、十一酸盐、丙烯酸盐和聚乙烯酸盐。本发明还涉及一种用于治疗哺乳动物、鱼或鸟中细菌感染或原生动物感染的药物 组合物，其包括有效剂量的式1化合物和药物可接受的载体。本发明式1所示的化合物可用于制备治疗哺乳动物、鱼或鸟中细菌感染或原生动 物感染的药物。本发明式1化合物按照下述路线制备 本发明式1化合物的制备过程以6，11- 二-氧-甲基红霉素A作为起始原料，包 括如下步骤第一步6，11-二-氧-甲基红霉素A和酸酐(R3CO)2O或者卤代物R3-X,在碱存在 下，惰性溶剂中，0 30°C下反应1 24小时，纯化后得到下列结构式所示的化合物3 其中，R3是 H 原子、-C (0) R4, -C (0) OR4, -C (0) NR4R5 或羟基保护基，R4> R5 为烷基；X 是F、Cl、Br或I原子；第二步第一步得到的化合物和1，1' _羰基二咪唑在惰性溶剂中，0 80°C条件 下反应1 24小时，纯化后得到下列结构式所示的化合物4 第三步第二步得到的化合物4在惰性溶剂中，加入胺NHR1R2后，在0 80°C下反 应1 24小时，所得粗品和低级醇在室温至100°C下反应1 24小时，纯化得到如下结构 式的化合物1 进一步的技术方案是所述的惰性溶剂中为二氯甲烷、二氯乙烷、丙酮、吡啶、乙酸乙酯、Ν，Ν_ 二甲基甲酰 胺、N，N- 二甲基乙酰胺或四氢呋喃。所述的酸酐和卤代物为乙酸、丙酸、苯甲酸或吡啶羧酸的酸酐和卤代物。所述的碱为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、吡啶或三丁胺。所述的低级醇为甲醇、乙醇、丙醇或丁醇。本发明的化合物可以制成片剂、胶囊剂、粉末剂型、软膏剂、混悬剂、栓剂和注射剂 等。这些药物可以按照本领域技术人员所熟知的方法很方便地制备。本发明的化合物对红 霉素敏感菌和耐药菌都有很强的抗菌活性，具有有益的技术效果。
具体实施例方式实施例1 1)6，11_ 二-氧-甲基-2'-氧-乙酰基红霉素A (化合物3)的合成向50ml圆底烧瓶中依次加入3. 05克(4. (Mmol)的6，11-二-氧-甲基红霉素A， 20ml丙酮，7. 5ml (8mmol)醋酐，1. IOg (Smmol)碳酸钾，室温下磁力搅拌5小时，反应完后，反应液中加入20ml饱和碳酸氢钠溶液，用20ml 二氯甲烷萃取3次，合并有机层，无水硫酸 钠干燥过夜，抽滤，滤液减压蒸干，重结晶得3. 03克白色固体即为化合物3，收率94. 0%，熔 点 167-170°C ；1HNMR(400MHz, CDCl3) 83. 57(s，3H)，3. 37(s，3H)，3. 07(s，3H)，2. 37(s，6H)，
2.07(s，3H) ；MS 804. 1。 2)6，11-二-氧-甲基-2'-氧-乙酰基-4〃 -氧-酰基咪唑红霉素A (化合物 4)的合成向装有温度计的50ml三口瓶中加入1. 61克(2mmol)化合物3，磁力搅拌，小心加 入0. 096克(4mmol)氢化钠，0. 705克(4mmol)羰基二咪唑(CDI)，80°C搅拌1小时，反应完 后，反应液中加入20ml饱和碳酸氢钠溶液，用IOml 二氯甲烷萃取3次，合并有机层，无水硫 酸钠干燥过夜，抽滤，滤液减压蒸干，得1. 67克白色固体即为化合物4。3)6，11_ 二-氧-甲基红霉素A的4〃 -氨基甲酸酯(化合物1)的合成向装有温度计的50ml三口瓶中加入1. 35克(1. 50mmol)化合物4，15ml N, N- 二 甲基甲酰胺，磁力搅拌，冰浴，0°c下加入0. 33ml (2. 25mmol) 1，8-二氮杂环[5，4，0] i^一 烯-7 (DBU)和CH3CH2CH2NH2 (2. 25mmol)。所得溶液升至室温搅拌20小时，反应完后加入 30ml水，用15ml乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥过夜，抽 滤，滤液减压浓缩，溶入15ml乙醇中，35 °C加热搅拌18小时，反应完后，减压浓缩，所得物质 柱层析得化合物 Io 熔点 216-2200C ；1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 3. 57(s，3H)，3· 32(s，3H)，
3.09(s，3H)，2. 30(s，6H) ；MS (ESI)m/z :847. 1，与理论值基本吻合。实施例21)6，11-二-氧-甲基-2'-氧-乙酰基红霉素A (化合物3)的合成向50ml圆底烧瓶中依次加入3. 05克(4. (Mmol)的6，11-二-氧-甲基红霉素A， 20ml丙酮，7. 5ml (8mmol)醋酐，1. 10g(8mmol)碳酸钾，10°C下磁力搅拌15小时，反应完后， 反应液中加入20ml饱和碳酸氢钠溶液，用20ml 二氯甲烷萃取3次，合并有机层，无水硫酸 钠干燥过夜，抽滤，滤液减压蒸干，重结晶得3. 03克白色固体即为化合物3，收率94. 0%，熔 点 IeT-H(TC51HNMRGOOMHzADCl3) δ 3. 57(s，3H)，3· 37(s，3H)，3· 07(s，3H)，2· 37(s，6H)， 2. 07(s，3H) ；MS :804. 1。2)6，11-二-氧-甲基-2'-氧-乙酰基_4〃 -氧-酰基咪唑红霉素A (化合物 4)的合成向装有温度计的50ml三口瓶中加入1. 61克(2mmol)化合物3，磁力搅拌，冰浴，小 心加入0. 096克(4mmol)氢化钠，0. 705克(4mmol)羰基二咪唑(CDI)，0°C搅拌24小时，反 应完后，反应液中加入20ml饱和碳酸氢钠溶液，用IOml 二氯甲烷萃取3次，合并有机层，无 水硫酸钠干燥过夜，抽滤，滤液减压蒸干，得1. 67克白色固体即为化合物4。3)6，11_ 二-氧-甲基红霉素A的4〃 -氨基甲酸酯(化合物1)的合成向装有温度计的50ml三口瓶中加入1. 35克(1. 50mmol)化合物4，15ml N, N- 二 甲基甲酰胺，磁力搅拌，冰浴，0°c下加入0. 33ml (2. 25mmol) 1，8-二氮杂环[5，4，0] i^一 烯-7 (DBU)和CH3 (CH2) 2CH2NH2 (2. 25mmol)。所得溶液升至80°C下搅拌1小时，反应完后加入 30ml水，用15ml乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥过夜，抽 滤，滤液减压浓缩，溶入15ml乙醇中，55 °C加热搅拌10小时，反应完后，减压浓缩，所得物质 柱层析得产物 1。熔点 202-2060C ；1H NMR(400MHz, CDCl3) δ δ 3. 59(s，3H)，3. 32(s，3H)，3. 10(s，3H)，2. 31(s，6H) ；MS (ESI)m/z :861. 1，与理论值基本吻合。实施例3-13中，只有步骤3)中加入胺NHR1R2的取代基礼、R2不同于实施例1，其
他条件同实施例1。所有实施例的收率和取代基礼、R2如下表所示 将本发明所有实施例所得的化合物进行体外抗菌活性试验，最小抑菌浓度MIC是 参考NCCLS的标准用两倍稀释法测定的。以阿奇霉素、克拉霉素和红霉素作为阳性对照药。 试验结果用最小抑菌浓度MIC值表示，结果如下6，11- 二-氧-甲基红霉素A的4〃 -氨基甲酸酯系列衍生物体外抗菌活性实验 结果
上表中，"Μ 阿奇霉素；CAM 克拉霉素；EMA 红霉素；s. aureUsATCC25923 . 金黄色葡萄球菌标准株；S. aureusA265 :红霉素耐药、甲氧西林敏感的金黄 色葡萄球菌；S. aureusA333 红霉素耐药、甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌、. S· pneUffloniaeATCC49619 肺炎链球菌标准株；S. Pneumoniae3469 红霉素耐药的肺炎链球 菌；H. influenzaeATCC49247 流感嗜血杆菌标准株；H. influenzae3300 氨苄西林耐药的流感嗜血杆菌。
由上表可见，本发明的化合物对于耐药菌表现出了较高的活性，同时保持了对非 耐药菌的活性。
权利要求
下式化合物或其药物上可接受的盐其中，R1、R2独立地为H原子；苯基；取代苯基；含有1～15个碳原子的烷基；含有3～6个碳原子的环烷基；含N、O或S的有2～15个碳原子的烷基；含有7～15个碳原子的芳烷基；含N、O、S或卤素的有7～15个碳原子的芳烷基。FSA00000139052000011.tif
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于所述的含Ν、0或S的有2 15个碳原子 的烷基是氨基乙基、二甲胺基乙基、苄氨基乙基、N-苄基-N-甲基氨基乙基、二苄胺基乙基、 2，3- 二羟基丙基、3-氨基丙基或2-羟基-3-氨基丙基。
3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于所述的含有7 15个碳原子的芳烷基是 苯乙基或二苯乙基。
4.如权利要求1所述的化合物，其特征在于所述的含有N、0、S或卤素的有7 15个 碳原子的芳烷基是硝基苄基、甲氧基苄基、甲基硫代苄基、氨基苄基或二甲胺基苄基。
5.用于治疗哺乳动物、鱼或鸟中细菌感染或原生动物感染的药物组合物，包括有效剂 量的权利要求1的化合物和药物可接受的载体。
6.权利要求1的化合物在制备用于治疗哺乳动物、鱼或鸟中细菌感染或原生动物感染 的药物中的应用。
7.权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征在于以6，11-二-氧-甲基红霉素A 作为起始原料，包括如下步骤第一步6，11- 二-氧-甲基红霉素A和酸酐(R3CO)2O或者卤代物R3-X,在碱存在下， 惰性溶剂中，0 30°C下反应1 24小时，纯化后得到下列结构式所示的化合物3 其中，R3是H原子、-C (0) R4, -C (0) 0R4、-C (0) NR4R5或羟基保护基，R4、R5为烷基；X是F、 Cl、Br或I原子；第二步第一步得到的化合物和1，1' _羰基二咪唑在惰性溶剂中，O 80°C条件下反 应1 24小时，纯化后得到下列结构式所示的化合物4 第三步第二步得到的化合物在惰性溶剂中，加入胺NHR1R2后，在O 80°C下反应1 24小时，粗品和低级醇在室温至100°C下反应1 24小时，纯化得到化合物1
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于所述的惰性溶剂为二氯甲烷、二氯乙 烷、丙酮、吡啶、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或四氢呋喃。
9.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于所述的酸酐和卤代物为乙酸、丙酸、苯 甲酸或吡啶羧酸的酸酐和卤代物。
10.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于所述的碱为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸 钾、三乙胺、吡啶或三丁胺。
全文摘要
本发明公开了如式1所示的化合物，其中R1和R2是如本文所定义的。本发明还涉及含有式1的化合物的组合物。另外本发明还公开了此化合物的制备方法。本发明的化合物对红霉素敏感菌和耐药菌都有很强的抗菌活性，在医药行业有广泛的用途。
文档编号A61P31/04GK101845069SQ20101018898
公开日2010年9月29日 申请日期2010年5月27日 优先权日2010年5月27日
发明者吴仲元, 罗明, 胡先明, 鲁勇 申请人:武汉大学
文档序号 :
【 994318 】
技术研发人员：胡先明,吴仲元,鲁勇,罗明
技术所有人：武汉大学
备 注：该技术已申请专利，仅供学习研究，如用于商业用途，请联系技术所有人。
声 明 ：此信息收集于网络，如果你是此专利的发明人不想本网站收录此信息请联系我们，我们会在第一时间删除
技术研发人员：胡先明,吴仲元,鲁勇,罗明
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