一种改善记忆和轻度认知障碍的中药组合物及其制备方法
【专利摘要】本发明提供了一种改善记忆和轻度认知障碍的中药组合物，包括：远志40?80份，石菖蒲40?80份，人参40?80份，天麻80?120份，楮实子80?120份，银杏叶80?120份和冰片0.01?3份。本发明能明显增高小鼠海马CA1区分子层突触的数密度和面密度，明显增强中枢大脑皮质和海马SOD活性，降低其神经元细胞脂褐素含量，能显著改善自发老年性痴呆模型小鼠的学习记忆障碍，显著增强中枢大脑皮质和海马NOS1活性及其纤维密度，并可显著上调大脑皮质和海马SS、AVP及ACTH特别是SS的含量。本发明可以显著改善记忆与认知功能障碍的临床症状，疗效确切，具有巨大的应用前景。
【专利说明】
一种改善记忆和轻度认知障碍的中药组合物及其制备方法
技术领域
[0001] 本发明属于医药领域，具体涉及一种用于改善记忆和轻度认知障碍的中药组合 物、中药制剂及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 中国已进入人口老龄化社会，统计数据显示，截至2015年底，中国60岁以上老年人 口已达2.12亿，占总人口的15.5%，我国成为全球老龄大国。据报道，全球65岁以上的老年人 中，10%患有老年性痴呆，80岁以上的患病率高达20%。老年性痴呆（阿尔茨海默病 Alzheimer's disease,简称AD)已成为人类继心脏病、癌症、中风后的第四大杀手，其最初 临床症状就是记忆与认知功能障碍，且发病年龄有年轻化的趋势。
[0003] 现代医学研究表明，记忆与轻度认知功能障碍的发病机制极为复杂，涉及多基因 缺陷、环境影响、神经毒素、细胞凋亡、氧化应激、β_ΑΡ(β淀粉蛋白）聚集、炎症反应、Ca2+超 载、胆碱能等多系统退行性变等多个环节和方面。针对记忆与轻度认知功能障碍的症状无 专门的有效的药物，目前市场上主要采用改善AD的药物，有胆碱酯酶抑制剂、谷氨酸受体拮 抗剂、钙离子拮抗剂、雌激素等等。上述药物主要以化学药为主，毒副作用较大。
[0004] 2010年欧洲《关于AD治疗指南》中指出，AD药物治疗时首选胆碱酯酶抑制剂，可以 改善记忆与认知功能障碍的临床症状，但不能阻止病程的发展。但由于记忆与轻度认知功 能障碍可能发展成为严重的AD，需要长期服药，而胆碱酯酶抑制剂长期服用后耐药现象。
[0005] 鉴于目前西药对记忆与轻度认知功能障碍治疗效果的局限性、不良反应以及记忆 与轻度认知功能障碍病因的复杂性，充分发挥中医药的特色和优势，整体综合调治，多环 节、多靶点发挥作用，故开发安全、有效的改善记忆与轻度认知功能障碍的中药新药，势在 必行，也迫在眉睫。
【发明内容】
[0006] 本发明在于克服现有技术中的不足，提供一种毒副作用小，疗效确切的改善记忆 和轻度认知障碍的中药药物制剂及其制备方法。
[0007] 本发明的第一个方面上提供一种用于改善记忆和轻度认知障碍的中药组合物，按 照重量份数计，所述中药组合物包括：按照重量份数计，所述中药组合物包括:远志40-80 份，例如：45份、50份、55份、60份、65份、70份、75份等;石菖蒲40-80份，例如：45份、50份、55 份、60份、65份、70份、75份等;人参40-80份，例如:45份、50份、55份、60份、65份、70份、75份 等;天麻80-120份，例如:85份、90份、95份、100份、105份、110份、115份等;楮实子80-120份， 例如:85份、90份、95份、100份、105份、110份、115份等;银杏叶80-120份，例如：85份、90份、 95份、100份、105份、110份、115份等；和冰片0.01-3份，例如：0.03份、0.05份、0.08份、0.1 份、0.5份、1份、3份等。
[0008] 优选地，所述中药组合物包括:远志50-70份，石菖蒲50-70份，人参50-70份，天麻 90-110份，楮实子90-110份，银杏叶90-110份和冰片0.05-2份。
[0009] 进一步优选地，所述中药组合物包括:远志60份，石菖蒲60份，人参60份，天麻100 份，楮实子1 〇〇份，银杏叶1 〇〇份和冰片1份。
[0010] 本发明的第二个方面是提供一种用于改善记忆和轻度认知障碍的药物成分的制 备方法，以本发明第一个方面所述的任意一种中药组合物为原料进行制备。
[0011] 优选地，所述制备方法包括以下步骤:将除冰片以外各药材以水为溶剂回流提取， 得到提取物、挥发油，加入冰片混匀即得。
[0012] 在这种情况下，还可以进一步地将制成各种口服制剂，例如胶囊、丸剂、片剂、合剂 等。在制剂过程中可以加入药学上可接受的辅料，也可以不加辅料。
[0013] 优选地，所述制备方法包括以下步骤:步骤1，采用醇对远志、石菖蒲、人参、天麻、 楮实子、银杏叶进行提取，得到醇提物;步骤2,将步骤1得到的醇提物和冰片混合即得。
[0014] 在这种情况下，还可以进一步地将制成各种口服制剂，例如胶囊、丸剂、片剂、合剂 等。在制剂过程中可以加入药学上可接受的辅料，也可以不加辅料。
[0015] 本发明的第三个方面是提供一种用于改善记忆和轻度认知障碍的中药制剂，其活 性组分包括采用本发明第一个方面所述的任意一种中药组合物作为原料制备而成的药物 成分、或本发明第二个方面所述的任意一种制备方法制备的药物成分。
[0016] 应当理解的是，所述中药制剂可以与其他改善记忆和轻度认知障碍的药物配伍使 用。
[0017] 应当理解是，所述中药制剂可以为胶囊、丸剂、滴丸、片剂、液体制剂等。根据剂型 的需要，可以选择性地加入药学上可接受的辅料，也可以不加辅料。
[0018] 优选地，所述中药制剂还包括药学上可接受的辅料。
[0019] 本发明的第四个方面是提供本发明第一个方面所述的任意一种中药组合物、或本 发明第二个方面所述的任意一种制备方法制备的药物成分、或本发明第三个方面所述的任 意一种中药制剂在制备改善记忆和轻度认知障碍的药物中的应用。
[0020] 本发明基于长期诊治改善记忆的临床经验，其疗效确切。系列药效学研究显示，本 发明能明显增高小鼠海马CAl区分子层突触的数密度和面密度，明显增强中枢大脑皮质和 海马SOD活性，降低其神经元细胞脂褐素含量，能显著改善自发老年性痴呆模型小鼠的学习 记忆障碍，显著增强中枢大脑皮质和海马NOSl活性及其纤维密度，并可显著上调大脑皮质 和海马SS、AVP及ACTH特别是SS的含量。本发明可以显著改善记忆与认知功能障碍的临床症 状，疗效确切，具有巨大的应用前景。
[0021]
【具体实施方式】
[0022] 下面结合具体的实施例对本发明作进一步的说明，以更好地理解本发明。
[0023] 实施例1 取原料:天麻100g，远志60g，石菖蒲60g，人参60g，楮实子100g，银杏叶100g加12倍水， 回流提取1小时，过滤，滤液备用，药渣加水10倍，回流提取1小时，过滤，滤液合并，浓缩，干 燥，加入冰片O.lg，混匀装胶囊(应当理解的是，本实施例还可以采用药学上常用的方法制 成丸剂、片剂等）。
[0024] 实施例2 取原料：天麻l〇〇g，远志60g，石菖蒲60g，人参60g，楮实子100g，银杏叶100g和冰片 〇.lg。各药材粉碎成细粉。将远志、石菖蒲、人参、天麻、楮实子、银杏叶等加60%乙醇8-16倍 (重量），煎煮1小时，过滤，滤液备用；滤渣再加上8-16倍(重量)60%乙醇，煎煮1小时，过滤， 弃去滤渣，合并前次滤液，浓缩，干燥，制成干浸膏粉;将干浸膏粉与冰片的细粉混和均匀， 制粒或小丸，装胶囊(应当理解的是，本实施例还可以采用药学上常用的方法制成丸剂、片 剂等）。
[0025] 实施例3 取原料：天麻100g，远志60g，石菖蒲60g，人参60g，楮实子100g，银杏叶100g和冰片 0.1g。将远志、石菖蒲、人参、天麻、楮实子、银杏叶等加60%乙醇8-16倍(重量），煎煮1小时， 过滤，滤液备用;滤渣再加上8-16倍(重量)60%乙醇，煎煮1小时，过滤，弃去滤渣，合并前次 滤液，浓缩;加冰片，然后加入合适的添加剂与纯化水调配至规定浓度，制成合剂等液体制 剂。
[0026] 实施例4 本实施例与实施例1的不同之处至于原料的配比不同。本实施例的原料为:远志50g，石 菖蒲70g，人参50g，天麻I IOg，楮实子90g，银杏叶I IOg和冰片0.05g。
[0027] 实施例5 本实施例与实施例2的不同之处至于原料的配比不同。本实施例的原料为:远志50g，石 菖蒲70g，人参50g，天麻I IOg，楮实子90g，银杏叶I IOg和冰片0.05g。
[0028] 实施例6 本实施例与实施例3的不同之处至于原料的配比不同。本实施例的原料为:远志50g，石 菖蒲70g，人参50g，天麻I IOg，楮实子90g，银杏叶I IOg和冰片0.05g。
[0029] 实施例7 本实施例与实施例1的不同之处至于原料的配比不同。本实施例的原料为:远志70g，石 菖蒲50g，人参70g，天麻90g，楮实子I IOg，银杏叶90g和冰片0.2g。
[0030] 实施例8 本实施例与实施例2的不同之处至于原料的配比不同。本实施例的原料为:远志70g，石 菖蒲50g，人参70g，天麻90g，楮实子I IOg，银杏叶90g和冰片0.2g。
[0031] 实施例9 本实施例与实施例3的不同之处至于原料的配比不同。本实施例的原料为:远志70g，石 菖蒲50g，人参70g，天麻90g，楮实子I IOg，银杏叶90g和冰片0.2g。
[0032] 实施例10 本实施例与实施例1的不同之处至于原料的配比不同。本实施例的原料为:远志40g，石 菖蒲40g，人参80g，天麻120g，楮实子80g，银杏叶80g和冰片0.5g。
[0033] 实施例11 本实施例与实施例2的不同之处至于原料的配比不同。本实施例的原料为:远志40g，石 菖蒲40g，人参80g，天麻120g，楮实子80g，银杏叶80g和冰片0.5g。
[0034] 实施例12 本实施例与实施例1的不同之处至于原料的配比不同。本实施例的原料为:远志80g，石 菖蒲80g，人参40g，天麻80g，楮实子120g，银杏叶120g和冰片O. OI g。
[0035] 实施例13 本实施例与实施例3的不同之处至于原料的配比不同。本实施例的原料为:远志40g，石 菖蒲40g，人参80g，天麻120g，楮实子80g，银杏叶80g和冰片0.5g。
[0036] 一、 对自发老年痴呆模型突触可塑性的作用效果 1实验动物 昆明种小鼠，雄性，13月龄，购自中山医科大学实验动物中心。饲养至21月龄，筛选老年 认知障碍模型(记忆障碍）鼠。
[0037] 2分组给药 筛选出的老年认知障碍模型鼠200只，随机分为4组，每组50只，分别为空白对照组、西 药对照组、小剂量组、大剂量组。另设老年学习记忆正常组（简称老年正常组，下同）做为正 常对照组，以50只筛选出的老年学习记忆正常鼠做正常对照组。西药对照组给以Hydergine 0 · 6mg/Kg，小、大剂量组分别予实施例1 6 · 80g/Kg及20 · 41g/Kg，以上均研配成0 · 5ml液体灌 胃给药，连续60d，正常对照组和空白对照组均灌以等量生理盐水。
[0038] 3实验方法 依上法分别给药60天后，按照文献《补肝养髓方对自发老年性痴呆模型突触可塑性电 镜定量研究》(吴正治等，中国中医药科技2007年11月第14卷第6期，p444-446)中的"1.2突 触结构透射电镜标本制备"对所有实验小鼠进行处理，并按照"1.3突触可塑性定量研究方 法"进行检测分析。
[0039] 4实验结果 各组突触可塑性超微结构体视学定量分析结果见表1。 「00401 丟1太发昍白发去玍袢痂杲摁型孪M可朔袢的沩里（取平抝佶）
实验结果表明，本发明能明显增高小鼠海马CAl区分子层突触的数密度和面密度，从而 能够改善自发老年性痴呆引起的记忆和轻度认知障碍，且明显优于西药Hydergine对照组。
[0041] 取实施例2-13,按照上述实验方法进行实验，结果基本上同实施例1，都能明显增 高小鼠海马CAl区分子层突触的数密度和面密度。
[0042] 二、 对自发老年性痴呆模型氧自由基损伤的作用效果 1实验动物 昆明种小鼠，雄性，13月龄，购自中山医科大学实验动物中心。饲养至21月龄，筛选老年 认知障碍模型(记忆障碍）鼠。
[0043] 2分组给药 筛选出的老年认知障碍模型鼠200只，随机分为4组，每组50只，分别为空白对照组、西 药对照组、小剂量组、大剂量组。另设老年学习记忆正常组（简称老年正常组，下同）做为正 常对照组，以50只筛选出的老年学习记忆正常鼠做正常对照组。西药对照组给以Hydergine 0 · 6mg/Kg，小、大剂量组分别予实施例1 6 · 80g/Kg及20 · 41g/Kg，以上均研配成0 · 5ml液体灌 胃给药，连续60d，正常对照组和空白对照组均灌以等量生理盐水。
[0044] 3实验方法 依上法分别给药60天后，按照文献《补肝养髓方对自发老年性痴呆模型氧自由基损伤 的定性定量研究》（吴正治等，中国中医药科技2007年11月第14卷第6期，p442-444)中的 "1.2标本制备"对所有实验小鼠进行处理，并按照"1.3定量分析"进行检测分析。
[0045] 4实验结果 各组颞叶皮质外和海马CA1区锥体细胞SOD的活性和海马CA1区神经元脂褐素的定量分 析结果见表2。
[0046] 表2对自发老年性痴呆模型氧自由基损伤的效果(平均值）
头販珀米衣明，I仅明MEM者以苦目仅苍牛丨王浏禾悮坐小鼠的宇3记1'乙暉倚，升明显 增强中枢大脑皮质和海马SOD活性，降低其神经元细胞脂褐素含量，对自发老年性痴呆模型 氧自由基损伤有明显的改善作用。且明显优于西药Hydergine对照组。
[0047] 取实施例2-13，按照上述实验方法进行实验，结果基本上同实施例1，都对自发老 年性痴呆模型氧自由基损伤有明显的改善作用。
[0048] 三、对自发老年性痴呆模型神经信使分子一氧化氮代谢的作用效果 1实验动物 昆明种小鼠，清洁级，雄性，13月龄，购自中山医科大学实验动物中心。饲养至21月龄， 筛选老年认知障碍模型(记忆障碍)鼠。
[0049] 2分组给药 筛选出的老年认知障碍模型鼠200只，随机分为4组，每组50只，分别为空白对照组、西 药对照组、小剂量组、大剂量组。另设老年学习记忆正常组（简称老年正常组，下同）做为正 常对照组，以50只筛选出的老年学习记忆正常鼠做正常对照组。西药对照组给以Hydergine 0 · 6mg/Kg，小、大剂量组分别予实施例1 6 · 23g/Kg及18 · 69g/Kg，以上均研配成0 · 5ml液体灌 胃给药，连续60d，正常对照组和空白对照组均灌以等量生理盐水。
[0050] 3实验方法 依上法分别给药60天后，按照文献《补肝养髓方对自发老年性痴呆模型神经信使一氧 化氮代谢的影响》(谢龙武等，中国临床康复第8卷第19期，2004-07-05出版，p3846-3848)中 的"1材料和方法"对所有实验小鼠进行检测和处理。
[0051 ] 4实验结果 对自发老年性痴呆学习记忆的影响见表3,各组颞叶皮质第m层和海马CA1E分子层 NADPH-d/NOS^性神经纤维分析见表4和表5。
[0052]表3对自发老年性痴呆学些记忆的影响(平均值）
由表3-5可知，本发明能显著改善自发老年性痴呆模型小鼠的学习记忆障碍，并显著增 强中枢大脑皮质和海马NOSl活性及其纤维密度，从而能够改善自发老年性痴呆模型的学习 记忆障碍。
[0053] 取实施例2-13,按照上述实验方法进行实验，结果基本上同实施例1，都能够改善 自发老年性痴呆模型的学习记忆障碍。
[0054] 四、对自发老年性痴呆小鼠相关神经肽的作用效果 1实验动物 昆明种小鼠，雄性，13月龄，购自中山医科大学实验动物中心。饲养至21月龄，筛选老年 认知障碍模型(记忆障碍）鼠。以青年鼠跳台实验记忆测试平均安全平台潜伏期(SDL)95%和 99%正常值范围的下限值为界，潜伏期小于99%可信限下限值者为老年认知障碍模型鼠，大 于95%可信限下限值为老年学习记忆正常鼠，潜伏期在两下限值之间者为可疑，剔除出实 验。
[0055] 2分组给药 筛选出的老年认知障碍模型鼠200只，随机分为4组，每组50只，分别为空白对照组、西 药对照组、小剂量组、大剂量组。另设老年学习记忆正常组（简称老年正常组，下同）做为正 常对照组，以50只筛选出的老年学习记忆正常鼠做正常对照组。西药对照组给以Hydergine 0 · 6mg/Kg，小、大剂量组分别予实施例1 6 · 80g/Kg及20 · 41g/Kg，以上均研配成0 · 5ml液体灌 胃给药，连续60d，正常对照组和空白对照组均灌以等量生理盐水。
[0056] 3实验方法 依上法分别给药60天后，于上午9-11时迅速断头处死，各组交替进行。开颅，生理盐水 煮沸5min，分离出大脑皮质与海马，加入INHCL匀浆，室温放置lOOmin，再加入IN NaOH，离 心，取上清液，-40°C保存待测。采用SS、AVP、ACTH的RIA药盒(上海第二军医大学神经生物学 国家重点实验室提供)测定小鼠海马和皮质神经肽RIA含量，结果见表6-8。
[0057] 表6各组SS含量枪测结果（平询倌）
表7各组AVP含量检测结果(平均值）
由表6-8可知，老年痴呆组(空白对照组)大脑SS、AVP、ACTH含量显著低于老年正常组， 西药对照组治疗前后无明显变化，本发明可显著上调大脑皮质和海马SS、AVP及ACTH特别是 SS的含量，说明本发明可以改善记忆和轻度认知障碍。
[0058] 取实施例2-13,按照上述实验方法进行实验，结果基本上同实施例1，都可显著上 调大脑皮质和海马SS、AVP及ACTH特别是SS的含量。
[0059] 以上对本发明的具体实施例进行了详细描述，但其只是作为范例，本发明并不限制于 以上描述的具体实施例。对于本领域技术人员而言，任何对本发明进行的等同修改和替代 也都在本发明的范畴之中。因此，在不脱离本发明的精神和范围下所作的均等变换和修改， 都应涵盖在本发明的范围内。
【主权项】
1. 一种改善记忆和轻度认知障碍的中药组合物，其特征在于，按照重量份数计，所述中 药组合物包括:远志40-80份，石菖蒲40-80份，人参40-80份，天麻80-120份，楮实子80-120 份，银杏叶80-120份和冰片0.01-3份。2. 根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述中药提取物包括:远志50-70份，石 菖蒲50-70份，人参50-70份，天麻90-110份，楮实子90-110份，银杏叶90-110份和冰片0.05- 2份。3. 根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述中药提取物包括:远志60份，石菖蒲 60份，人参60份，天麻100份，楮实子100份，银杏叶100份和冰片1份。4. 一种用于改善记忆和轻度认知障碍的药物成分的制备方法，其特征在于，以权利要 求1-3中任意一项所述的中药组合物为原料进行制备。5. 根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤:将除冰片以外各药材 以水为溶剂回流提取，挥发油和提取物加入冰片，混合即得。6. 根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤： 步骤1，采用醇对远志、石菖蒲、人参、天麻、楮实子、银杏叶进行提取，得到醇提物； 步骤2,将步骤1得到的醇提物和冰片混合即得。7. -种用于改善记忆和轻度认知障碍的中药制剂，其特征在于，其包括采用权利要求 1-3中任意一项所述的中药组合物作为原料制备而成的药物成分、或权利要求4-6中任意一 项所述的制备方法制备的药物成分。8. 根据权利要求7所述的中药制剂，其特征在于，其还包括药学上可接受的辅料。9. 权利要求1-3中任意一项所述的中药组合物、或权利要求4-7中任意一项所述的制备 方法制备的药物成分、或权利要求8或9所述的中药制剂在制备改善记忆和轻度认知障碍的 药物中的应用。
【文档编号】A61K36/8988GK105943888SQ201610460692
【公开日】2016年9月21日
【申请日】2016年6月22日
【发明人】梁少瑜, 吴正治, 曾永长
【申请人】深圳市老年医学研究所, 吴正治, 梁少瑜
文档序号 :
【 10582895 】
技术研发人员：梁少瑜,吴正治,曾永长
技术所有人：深圳市老年医学研究所,吴正治,梁少瑜
备 注：该技术已申请专利，仅供学习研究，如用于商业用途，请联系技术所有人。
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技术所有人：深圳市老年医学研究所,吴正治,梁少瑜
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