β-咔啉衍生物及其制备方法和应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种具有抗肿瘤活性的￠-咔啉衍生物，它们的制备方法，含有所述化合物的药物组合物以及上述化合物对A549 (人体肺腺癌上皮细胞系)、HL60 (人早幼粒细胞白血病细胞)、K562 (人慢性粒细胞白血病细胞)、HT-29 (人结肠癌细胞)四株肿瘤细胞增殖的抑制活性及用于制备治疗抗肿瘤药物的用途。
背景技术：
以天然来源的、具有抗肿瘤活性的有效成分作为 先导化合物，对其进行结构改造，是发现高效低毒的抗肿瘤药物的一条重要途径。上个世纪六七十年代，人们在骆驼蓬科植物骆驼蓬的种子中发现咔啉类生物碱-骆驼蓬碱(Harman)具有多种生物学活性后，便引起了研究咔啉类衍生物的热潮。P -咔啉类化合物是一类广泛分布于自然界的吲哚生物碱，近年来文献报道表明，3 -咔啉生物碱是一类具有抗肿瘤活性的生物碱，它们能抑制拓扑异构酶并能嵌入DNA中，所有这些作用使它们具有很强的抗肿瘤活性。一些具有嵌插DNA抗癌活性的P -咔啉生物碱及其衍生物被合成，具有极高的细胞毒，能够嵌插到肿瘤细胞的DNA双链中继而改变DNA双螺旋结构的空间构象，从而阻断DNA拓扑异构酶引起DNA损害。在这些研究中DNA嵌插和细胞毒是一致的。Amy Morin Deveau等合成了一系列的氨基酸修饰的P -咔啉羧酸衍生物，体外评价了这些化合物对H520和PC细胞株的生长抑制性有明显的活性。A. Xu等报道骆驼蓬碱及其衍生物具有重要的抗肿瘤活性但在实验动物模型中呈现明显的神经毒性包括震颤、抽搐、跳跃并通过在1，3位引入适当的取代基增强抗肿瘤活性减少急性毒性和失去神经毒性。实验结果表明￠-咔啉环的3位形成酰胺衍生物时细胞毒活性明显增强。另有报道表明I位引入芳香基团呈现抗肿瘤活性，Anelise S. NazariFormagio等在P -咔啉的1、3位引入不同的取代基，其中I位为香草醛取代的化合物显示了确切的抗肿瘤活性。酚类化合物通过直接消除自由基、抑制脂质过氧化反应以及与生物膜磷脂结合等多种作用方式拮抗活性氧对细胞膜及蛋白质的氧化损伤。这样就可避免因细胞膜蛋白的损伤而引起的GJ 1C，改变活性氧所诱发的与生长有关的基因表达，直接影响转录因子活性，以消除氧化损伤所带来的信息通路上的障碍，抑制肿瘤细胞的异常增殖。由于P -咔啉类化合物溶解度很差，以前的药代动力学研究揭示P -咔啉生物利用度是相对低的(〈20%)，由此导致其生物利用度极差，这个缺点严重限制了它在药品上的应用，抗癌药物的生物利用度差经常限制其有效性。发明人希望修饰后的化合物能改善水溶性差的生物利用度，从而有可能改变其药代动力学性质，提高生物活性。据文献报道，W-W-AA-OBzl序列通过肿瘤细胞模型和小鼠S180肉瘤模型评价，显示出确切的抗肿瘤活性，且用药安全，未见毒副反应。氨基酸不仅具有结构多样性的支链而且能够改善化合物的药代动力学，氨基酸的引入可以增加水溶性。天然氨基酸被广泛用于改善药物的吸收和代谢。发明人认识到，用天然氨基酸对￠-咔啉化合物进行结构修饰，试图寻找新的具有更好活性的天然产物的衍生物。从结构的关联应当可以拓展到生物活性的关联。
发明内容
本发明的目的是提供通式(I)化合物或其药学上可接受的盐
权利要求
1.一种通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐
2.根据权利要求I所述的化合物或其药学上可接受的盐，其为通式(II)所示的化合物或其药学上可接受的盐
3.根据权利要求I所述的化合物或其药学上可接受的盐，其为通式(III)所示的化合物或其药学上可接受的盐
4.根据权利要求I所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中AA为赖氨酸、谷氨酸、苏氨酸、赖氨酸、缬氨酸、异亮氨酸、天冬氨酸、丙氨酸、脯氨酸、甘氨酸、色氨酸、苯丙氨酸、丝氨酸、蛋氨酸或亮氨酸。
5.根据权利要求I所述化合物或其药学上可接受的盐，其为下述化合物或其药学上可接受的盐
6.一种制备根据权利要求I所述的化合物的方法，其特征在于该方法包括下列步骤 D在冰醋酸作溶剂条件下，
7.根据权利要求6所述的方法，其中AA为赖氨酸、谷氨酸、苏氨酸、赖氨酸、缬氨酸、异亮氨酸、天冬氨酸、丙氨酸、脯氨酸、甘氨酸、色氨酸、苯丙氨酸、丝氨酸、蛋氨酸或亮氨酸；n为0或IRyR1(!分别为氢原子；R2为甲氧基；和R3为轻基。
8.根据权利要求I所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的用途。
9.根据权利要求8所述的用途，其中所述的肿瘤选自肺腺癌、早幼粒细胞白血病、慢性粒细胞白血病、结肠癌或肉瘤。
10.一种药用组合物，其含有治疗有效量的根据权利要求I所述的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体或辅料。
全文摘要
本发明涉及β-咔啉衍生物及其制备方法和应用。具体而言，本发明涉及通式(I)的化合物，其中AA、n、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10如说明书中所定义。本发明还涉及通式(I)化合物的制备方法，含有通式(I)化合物的药物组合物以及所述化合物在制备抗肿瘤药物中的用途，尤其是所述化合物对K562、HT-29、HL60、A549四种肿瘤细胞增殖的抑制活性。
文档编号A61P35/02GK102675416SQ20121015210
公开日2012年9月19日 申请日期2012年5月16日 优先权日2012年5月16日
发明者张建伟, 彭师奇, 赵明, 陈浩 申请人:首都医科大学
文档序号 :
【 810011 】
技术研发人员：张建伟,彭师奇,赵明,陈浩
技术所有人：首都医科大学
备 注：该技术已申请专利，仅供学习研究，如用于商业用途，请联系技术所有人。
声 明 ：此信息收集于网络，如果你是此专利的发明人不想本网站收录此信息请联系我们，我们会在第一时间删除
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