一种抗产生新型β内酰胺酶细菌的组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及制药技术领域，具体涉及一种抗产生新型P内酰胺酶(如CTX-M酶和Amp C酶)细菌的组合物。
背景技术：
耐药菌感染已成为临床治疗感染性疾病的一大难题。第4代头孢菌素头孢吡肟对革兰阴性杆菌和革兰阳性球菌均有抗菌活性，革兰阴性杆菌包括阴沟肠杆菌、产气肠杆菌、肺炎克雷伯菌、沙雷菌，埃希菌、铜绿假单胞杆菌、奇异变形杆菌、普通变形杆菌、聚团肠杆菌属、柠檬酸杆菌、不动杆菌、流感嗜血杆菌(包括产内酰胺酶株)和副流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌(包括产内酰胺酶)等；革兰阳性球菌包括肺炎链球菌(包括耐青霉素菌)、化脓性链球菌、无乳链球菌、草绿色链球菌等链球菌属细菌以及金黄色葡萄球菌(MSSA)等。但由于医院内长期大量使用抗菌药物，使基因突变及通过耐药基因转移而产生的耐药菌不断被筛选出来，造成头孢吡肟的耐药率逐年上升，给感染性疾病的治疗带来困 难。细菌耐药主要和超广谱￠-内酰胺酶(ESBLs)的产生有关，ESBLs主要由革兰阴性菌，如肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌和奇异变形杆菌等产生，且能使￠-内酰胺抗生素，如头孢菌素和单环类抗生素失活。最初报道的ESBLs主要为TEM型和SHV型，随着更多广谱和超广谱@ -内酰胺类抗生素在世界范围内的广泛应用，越来越多的ESBLs被发现，其中最主要的是20世纪80年代末开始出现的CTX-M型酶，及00年后开始出现的AmpC型酶，目前该酶已发现50余种，关于这方面的报道遍布五大洲。其作用底物更广泛，涉及第二、三代和第四代头孢菌素及单环类抗生素。产生CTX-M型酶的细菌越来越多，许多常见的肠杆菌科细菌，如大肠埃希菌和肺炎克雷白菌等，皆可产生CTX-M型酶。这些菌可引起中、重度感染，包括下呼吸道感染、尿路感染、生殖系统感染、腹腔内感染、脑膜炎、细菌性败血症、皮肤和皮肤软组织感染、骨和/或关节感染等。如何与这些细菌进行斗争，是当前医药学的关注热点。能够抑制￠-内酰胺酶的药物有克拉维酸、舒巴坦和他唑巴坦(TZB)，其中以他唑巴坦效果最好。他唑巴坦不仅可抑制ESBLs，还可抑制部分I型P -内酰胺酶(如AmpC酶)。日本TAIHO制药公司对他唑巴坦和P -内酰胺类抗生素的复方制剂进行过不少研究(US PATE NT NO 5，763，603)。目前国际上上市的复方制剂主要有礼莱公司的特治星(他唑巴坦和哌拉西林的复方制剂)，辉瑞公司的舒普深(头孢哌酮和舒巴坦的复方制剂)。国内对抗菌组合物也进行了不少的研究，如头孢曲松和他唑巴坦、头孢噻肟和舒巴坦的复方制剂等。这些组合物一般是针对第二、三代头孢的耐药情况而发明的组合物，对于如何保护四代头孢(头孢吡肟)的抗菌活性，使其免受超广谱P内酰胺酶的破坏，尚未有新型复方问世。
发明内容
发明目的针对现有技术中存在的不足，本发明的目的是提供一种抗产生新型3内酰胺酶细菌的组合物，以使其能有效抗产生新型CTX-M酶和AmpC酶的细菌。技术方案为了实现上述发明目的，本发明采用的技术方案为一种抗产生新型P内酰胺酶细菌的组合物，活性成分包括头孢吡肟和他唑巴坦，二者重量比为2 6 I。活性成分为头孢吡肟头的药物为头孢吡肟的游离碱或头孢吡肟的药用盐，优选为盐酸头孢吡肟或盐酸头孢吡肟一水合物。活性成分为他唑巴坦的药物为头孢吡肟的游离碱或头孢吡肟的药用盐，优选为他唑巴坦钠。所述的重量比,优选为5 I。所述的组合物还包含L-精氨酸。所述的L-精氨酸重量占组合物重量的30% 40%。一种抗产生新型0内酰胺酶细菌的注射剂，为将上述的抗产生新型0内酰胺酶细菌的组合物溶解配制成含头孢吡肟0. lg/mL的水溶液，pH4. 0 6. O。或者，在临床上使用前，加入适量0.9%氯化钠或5%葡萄糖输液将上述的抗菌的药物组合物溶解制成含头孢吡肟0. 01 0. 04g/mL的溶液，pH6. 0 8. O。有益效果本发明抗产生新型P内酰胺酶细菌的组合物，对产生新型CTX-M型酶和AmpC酶菌具有良好的抑制和/或杀灭作用，尤其是对由于CTX-M型酶和AmpC酶的水解作用产生的耐药菌有特殊的疗效。这些细菌包括大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、、奇异变形抗菌、、产气肠杆菌、阴沟肠杆菌、柠檬酸杆菌、粘质沙雷菌、流感嗜血杆菌(产或不产内酰胺酶)、MSSA, MSCNS, ^ -溶血性链球菌(ER或ES)和肺炎链球菌(PR或PS)。对于铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌、洋葱伯克霍尔德菌和嗜麦芽窄食单胞菌，该组合物亦有效，有效率超过50%以上。由该组合物制备的复方注射剂，为广谱抗菌药，特别是对于一些产￠-内酰胺酶而耐头孢吡肟的细菌具有较高的抗菌活性，可用于敏感细菌引起的中、重度感染，包括下呼吸道感染、尿路感染、生殖系统感染、复杂性腹腔内感染、脑膜炎、细菌性败血症、皮肤和皮肤软组织感染、妇产科感染等的治疗以及用于外科手术预防感染。该制剂的将盐酸头孢吡肟和他唑巴坦混合均匀后分装而成，制备工艺简单，重复性高，适合大生产。目前据Mohnarin监测统计结果显示大中城市样本医院对三代头孢的耐药率超过60%以上，对四代头孢的耐药率也在不断升高，该组合物制成的复方制剂可以为临床上由于细菌耐药而导致严重感染的病人提供有效的治疗方法，临床使用时配制简单，稳定性好，安全有效，具很好的实用性，能够产生较好的经济效益和社会效应。
具体实施例方式下面结合具体的实例对本发明做进一步的详细说明。实施例I抗产生新型P内酰胺酶细菌的组合物，1000支的处方为1171g盐酸头孢吡肟(按头孢吡肟重量计为IOOOg)，537. 5g他唑巴坦钠(按他唑巴坦重量计为500g)。制备工艺为称取盐酸头孢吡肟和他唑巴坦钠，混合均匀即可。实施例2抗产生新型P内酰胺酶细菌的组合物，1000支的处方为1171g盐酸头孢吡肟(按头孢吡肟重量计为IOOOg)，358g他唑巴坦钠(按他唑巴坦重量计为333g)。
制备工艺为称取盐酸头孢吡肟和他唑巴坦钠，混合均匀即可。实施例3抗产生新型P内酰胺酶细菌的组合物，1000支的处方为1171g盐酸头孢吡肟(按头孢吡肟重量计为IOOOg)，180g他唑巴坦钠(按他唑巴坦重量计为167g)。制备工艺为称取盐酸头孢吡肟和他唑巴坦钠，混合均匀即可。实施例4抗产生新型P内酰胺酶细菌的组合物，1000支的处方为1171g盐酸头孢吡肟(按头孢吡肟重量计为IOOOg)，269g他唑巴坦钠(按他唑巴坦重量计为167g)。制备工艺为称取盐酸头孢吡肟和他唑巴坦钠，混合均匀即可。实施例5抗产生新型P内酰胺酶细菌的组合物，1000支的处方为1171g盐酸头孢吡肟(按头孢吡肟重量计为IOOOg)，215g他唑巴坦钠(按他唑巴坦重量计为200g)，678gL-精氨酸。制备工艺为称取盐酸头孢吡肟和、他唑巴坦钠和L-精氨酸，混合均匀即可。实施例6抗产生新型0内酰胺酶细菌的组合物，1000支的处方为1213g盐酸头孢吡肟一水合物(按头孢吡肟重量计为IOOOg)，215g他唑巴坦钠(按他唑巴坦重量计为200g)，743gL-精氨酸。制备工艺为称取盐酸头孢吡肟和、他唑巴坦钠和L-精氨酸，混合均匀即可。实施例7抗产生新型0内酰胺酶细菌的组合物，1000支的处方为1213g盐酸头孢吡肟一水合物(按头孢吡肟重量计为IOOOg)，215g他唑巴坦钠(按他唑巴坦重量计为200g)，743gL-精氨酸。制备工艺为称取盐酸头孢吡肟一水合物/L-精氨酸(按头孢吡肟重量计为IOOOg) 1956g，他唑巴坦钠(按他唑巴坦重量计为200g)215g，混合均匀。实施例8 注射用抗产生新型P内酰胺酶细菌的组合物，1000支的处方为1213g盐酸头孢吡肟一水合物(按头孢吡肟重量计为IOOOg)，215g他唑巴坦钠(按他唑巴坦重量计为200g)，743gL-精氨酸。制备工艺为称取盐酸头孢吡肟一水合物/L-精氨酸(按头孢吡肟重量计为IOOOg) 1956g，他唑巴坦钠(按他唑巴坦重量计为200g)215g，在50%以下相对湿度的无菌环境将上述原料置混料机中，混合30min后，于百级层流下取样，检测中间体；根据中间体含量，计算装量，分装；加塞，扎盖，贴标签，以小盒包装，内置说明书，送检，合格品入库，得注射用盐酸头孢吡肟他唑巴坦钠(5 I)。取注射用抗产生新型P内酰胺酶细菌的组合物一支，加水溶解并配制成含头孢批月亏0. lg/mL的溶液，pH为4. 0 6. O。或取注射用抗产生新型P内酰胺酶细菌的组合物一支，加入适量0.9%氯化钠或5%葡萄糖输液溶解制成含头孢吡肟0. 01 0. 04g/mL的溶液，pH为6. 0 8. O。实施例9MIC法测定不同配比的盐酸头孢吡肟/他唑巴坦的MIC值
采用肉汤稀释法对100株CTX-M产生菌测定盐酸头孢吡肟/他唑巴坦不同重量配比(2 : 1/4 1/5 1/6 1/8 I)时MIC值，以单方头孢吡肟作对照，并对50株同时产AmpC和ESBLs的菌测定A FEP/他唑巴坦(5 I)、B哌拉西林/他唑巴坦、C头孢哌酮/舒巴坦，D单方头孢吡肟的MIC值，结果见表I、续表I、表2和续表2。表中，MIC:指能杀死50%细菌的头孢吡肟/他唑巴坦最小抑菌浓度，MIC90**指能杀死90%细菌的头孢吡肟/他唑巴坦最小抑菌浓度。表I :盐酸头孢吡肟/他唑巴坦不同配比的对产CTX酶多重耐药菌的MIC值(以头孢吡肟计)比较
权利要求
1.一种抗产生新型0内酰胺酶细菌的组合物，其特征在于活性成分包括头孢吡肟和他唑巴坦，二者重量比为2 6 I。
2.根据权利要求I所述的抗产生新型3内酰胺酶细菌的组合物，其特征在于活性成分为头孢吡肟头的药物为头孢吡肟的游离碱或头孢吡肟的药用盐。
3.根据权利要求I所述的抗产生新型3内酰胺酶细菌的组合物，其特征在于活性成分为他唑巴坦的药物为头孢吡肟的游离碱或头孢吡肟的药用盐。
4.根据权利要求I所述的抗产生新型P内酰胺酶细菌的组合物，其特征在于所述的重量比为5:1。
5.根据权利要求I所述的抗产生新型P内酰胺酶细菌的组合物，其特征在于所述的 组合物还包含L-精氨酸。
6.根据权利要求5所述的抗产生新型P内酰胺酶细菌的组合物，其特征在于所述的L-精氨酸重量占组合物重量的30% 40%。
7.一种抗产生新型P内酰胺酶细菌的注射剂，其特征在于为将权利要求6所述的抗产生新型P内酰胺酶细菌的组合物溶解配制成含头孢吡肟0.1g/mL的水溶液，pH 4.0 6. O。
8.一种抗产生新型3内酰胺酶细菌的注射剂，其特征在于临床上使用前，加入适量0.9%氯化钠或5%葡萄糖输液将权利要求6所述的抗菌的药物组合物溶解制成含头孢吡月亏 0. 01 0. 04g/mL 的溶液，pH 6. 0 8. O。
全文摘要
本发明公开了一种抗产生新型β内酰胺酶细菌的组合物，其特征在于活性成分包括头孢吡肟和他唑巴坦，二者重量比为2~6:1。本发明抗产生新型β内酰胺酶细菌的组合物，对产生新型CTX-M型酶和AmpC酶菌具有良好的抑制和/或杀灭作用，尤其是对由于CTX-M型酶和AmpC酶的水解作用产生耐药的菌有效，具有很好的实用性，能够产生较好的经济效益和社会效应。
文档编号A61K31/546GK102743388SQ20121015214
公开日2012年10月24日 申请日期2012年5月15日 优先权日2012年5月15日
发明者姜东成, 沈飞, 童明庆, 葛育红, 陆军, 陈爱萍 申请人:南京优科生物医药有限公司, 南京新港医药有限公司
文档序号 :
【 810014 】
技术研发人员：陈爱萍,童明庆,陆军,姜东成,葛育红,沈飞
技术所有人：南京优科生物医药有限公司,南京新港医药有限公司
备 注：该技术已申请专利，仅供学习研究，如用于商业用途，请联系技术所有人。
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技术研发人员：陈爱萍,童明庆,陆军,姜东成,葛育红,沈飞
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