二喹唑啉二硒醚衍生物在制备抗植物病原菌药物中的用图
【技术领域】
[0001] 本发明属于有机硒含氮杂环喹唑啉类药物，具体来说是抗植物病原菌药物二喹唑 啉二硒醚类化合物的抑菌生物活性。
【背景技术】
[0002] 近年来大量研宄资料表明，喹唑啉类化合物表现出良好的生物活性，每年有大量 的文献、专利、论文等报道。早在1984年Srivastava等人就发现了含恶二挫的喹挫啉月亏 酿类衍生物具有抗TMV活性（Srivastava,N. ;Bahadur,S. ;Verma,H.N. ;etal. Synthesisofnew5, 3/5-and2-substituted(I, 3, 4)-oxadiazolesandtheirrelated productsaspotentialantifungalandantiviralagents.CurrentScience, 1984, 53 (5)，235-239.);喹唑啉肟醚类化合物还具有抗烟草花叶病毒（TMV)、黄瓜花叶病毒 (CMV)及其它植物病菌的活性(刘昕，黄润秋，李慧英，等.0-(4-喹唑啉）羟肟酸硫代 酯（酰胺）类化合物的合成及生物活性.应用化学，1999，16 (2)，23-26;黄润秋，李 慧英，马军安，等.4-肟醚基喹唑啉类化合物的合成及其抗植物病毒TMV活性.高等 学校化学学报，1996，17 (4)，571-574. );1991年Leistner等人公开了喹唑啉酮衍生 物抗病毒的专利，能抑制烟草片上的马铃薯X病毒（PVX)复制（Leistner,S. ;Siegling, A. ;Strohscheidt, T. ;et al. Preparation of3-(alkylthioalkyl)-2,4_diox〇-1, 2, 3,4-tetrahydroquinazolines.DD293816 (1991), [Chem.Abst. 1991, 117, 48587]);近年来，发现喹唑啉酮类化合物具有抗疟和抗球虫活性（McLaughlinNP,Evans P.Dihydroxylationofvinylsulfones:stereoselectivesynthesisof(+) -and (-)-febrifugineandhalofuginone.TheJournalofOrganicchemistry, 2010, 75 (2)，518-521. ) ;2-硫醚取代的喹唑啉酮类化合物对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌也有卓 越的抗菌活性（FatmahAM,Al-Omary,GhadaS,etal.Nonclassicalantifolates, part3:Synthesis,biologicalevaluationandmolecularmodelingstudyof some new 2-heteroarylthi〇-quinazolin-4-〇nes. European Journal ofMedicinal Chemistry, 2013，63，33-45.);喹唑啉基-4-羰基喹唑啉类化合物具有一定的抗炎和抗 溃疡活性（Gineinah,M.M. ;El-Sherbeny,M.A. ;Nasr,M.N. ;etal.Synthesisand antiinflammatoryscreeningofsomequinazolineandquinazolyl-4-oxoquinazoline derivatives.ArchivderPharmazie(ffeinheim,Germany)Chem. , 2002, 335 (11), 556-562.);喹唑啉肟酯类化合物具有杀螨活性（Lamberth,C. ;Hillesheim,E.; Bassand,D. ;etal.Synthesisandacaricidalactivityof4-pyrimidinyloxy-and 4-pyrimidinylaminoethylphenyIdioxolanesandoximeethers.Pest.Manag.Sci., 2000，56 (1)，94-100. );4-氨基喹唑啉类化合物具有较好的抑菌活性（Shalaby,A. A. ;EI-Khamry,A.M. ;Shiba,S.A. ;etal.Synthesisandantifungalactivity ofsomenewquinazolineandbenzoxazinonederivatives.ArchivderPharmazie (Weinheim,Germany). 2000，(11)，365-372.;刘刚，宋宝安，桑维钧，等.N-取 代芳环-4-氨基喹唑啉类化合物的合成及生物活性研宄.有机化学，2004，24 (10)， 1296-1299.)。喹唑啉类化合物具有如此广泛的农用生物活性，引起了医药研宄人员和化学 工作者的极大兴趣。
[0003] 硒是人体必须的微量元素，是多种酶的构成成分，在人体中起到抵御疾病、延缓衰 老、增强机体免疫功能，从而达到平衡机体内环境的作用。现已发现与硒有关的人类疾病 有四十多种，尤其是一些严重影响人类健康的多发病、常见病，如心脑血管疾病、癌症、糖尿 病、炎症和免疫系统功能紊乱等和地方性缺硒症如我国的克山病及大骨节病等。硒具有 广泛的生物学功能，是红细胞谷胱甘肽过氧化物酶的重要组成部分，可参与辅酶A和辅酶 Q的合成。近年来合成的有机硒类化合物，如硒化壳聚糖、含硒蛋白、硒多糖、硒化蛋氨酸、 硒化卡拉胶、硒化茶多酚等硒的小分子或生物大分子化合物在抗肿瘤、治疗心血管疾病、 抗衰老及提高机体免疫力等生物活性方面明显高于未经硒化的相应化合物。目前正在进 行临床研宄的代表性药物，如作为抗炎、抗氧化药物依布硒林（Ebselen)(ScheweT.Gen. Pharmacol-Vasc.S., 1995, 26 (6), 1153-1169;AzadGK,BalkrishnaSJ,Sathish N,etal.Biochem.Pharmacol. , 2012, 83 (2), 296-303)和高效抗病毒、抗肿瘤药 物硒挫呋喃（selenazofurin)(FranchettiP,CappellacciL,GrifantiniM,etal. InosineMonophosphateDehydrogenase,Chapter11,pp212 - 230,ACSSymposium Series,Vol. 839, 2003-03-03. ;SidwellRff,HuffmanJH,CallEff,etal.Anti. Res.，1986，6 (6)，343-353)。利用硒独特的化学和生物学性质来开发新的药物已越 来越引起科学家们的关注，合成多种生物活性的有机硒化合物仍是目前药物研宄的一大 热点（NinomiyaM,GarudDR,KoketsuM,etal.Coordin.Chem.Rev.，2011，255 (23-24), 2968-2990;PlanoD,IbdnezE,PalopJA,etal.Struct.Chem., 2011, 22 (6), 1233-1240.)〇
[0004] 近几年来，科学家们发现氧、硫和硒都是VI族的同族元素，硒与硫在性能上非常 相似，并具有独特的易降解性、生物抗氧化性和自由基清除活性，同时，它也不像硫原子那 样具有异臭味。逐渐成为化学、生物学、医药学、环境科学和医药学等研宄的热点，在农 业、食品和医药方面得到广泛的应用。在农药方面，已有人把硒元素引入化合物分子中 进行活性研宄，如硒酰三唑酰胺类化合物(刘润辉，李忠，黄青春，等.含硒化合物的合成 及农药活性研宄.上海：华东理工大学，2004.)、硒二唑类化合物(赵卫光，刘征晓，李 正名.1，2, 3-硒二唑-5-甲酞胺类化合物的合成与生物活性研宄.有机化学，23 (增 刊）：17.)、硒代吗琳衍生物(冯菊红.具有生物活性的杂原子有机化合物研宄（II).上 海：华中师范大学，2002. )、3-(取代苯基硒酰基）-1-核糖基/脱氧核糖-1H-1，2, 4-三 挫类化合物（PravinK.Singh.AgriculturalandFoodChemistry, 2011，60 (23)， 5813-5818.)、含硒邻苯二甲酞胺类化合物(李玉峰，杨海玉，冯美丽，等.含硒邻苯二甲酞 胺类新化合物的合成、结构表征及杀虫活性.农药，2012，51(3)，175-178.)。科学家们 借鉴医药上成功经验和方法，通过生物电子等排原理和活性基团拼接原理等对含硒化合物 的合成和活性进行了研宄，并发现一些化合物有较高的杀菌、杀虫、除草活性的有机硒化合 物。
[0005] 化学家对含有Se-Se键的有机硒化合物表现出浓厚的兴趣，首先是因为这类化合 物在有机合成的选择性方面具有高度专一性；再者，在一些重要的生物过程中，这类化合物 是一种很重要的中间体。二硒醚类化合物一直是活性药物的研宄热点之一，Fischer等发 现双（邻氨甲酰基苯基）二硒化物具有显著的抗氧化活性，并优于Ebselen(FischerH, DereuN,KuhlP,etal.DE3513071, 1986)。Wilson等发现二芳基二硒化物同样具有 模拟GSH-Px的活性，并且发现在硒原子邻位引入铵盐基团，活性大大提高（WilsonSR， ZuckerPA,HuangRRC,etal.J.Am.Chem.Soc., 1989, 111 (15) : 5936-5939.) 〇 Wang等应用相转移催化剂PEG-400 -步法设计并合成了一系列取代二苯基二硒醚类化合 物，拓展了二芳基二硒醚类化合物的合成方法（WangJX，WangCH，CuiWF，etal. J.Chem.Soc.PerkinTrans. 1，1994，2341-2343)。本课题组申请的中国发明专利CN 102627614,公开了一类二喹唑啉二硒醚类化合物的制备方法及抗癌活性，活性测试表明部 分化合物对乳腺癌细胞MDA-MB-435有增殖抑制效果，表现出良好的抗癌活性(刘刚，刘春 萍，徐胜广?CN102627614，2012-08-08)。后续又申请了关于"二（喹唑啉-4-基）二硒 醚化合物在制备抗癌药物中的用途"的发明专利(刘刚，黄银久，孙林，等.CN103191121A， 2013-07-10)，公开了二（喹唑啉-4-基）二硒醚化合物在抗癌活性上的优异活性。中国化 学会第28届学术年会第6分会场摘要集中刘刚等人以邻氨基苯甲酸或取代邻氨基苯甲酸 为起始原料，依次经过与甲酰胺无溶剂反应闭环、与三氯氧磷或氯化亚砜氯化、与二硒化钾 反应二硒化合成了一系列喹唑啉二硒醚类化合物，目标化合物的活性测试在进行中（刘刚， 马文泉，王兵，等.中国化学会第28届学术年会第6分会场摘要集，2012. 04. 14)。
[0006] 本专利申请所涉及的二喹唑啉二硒醚类化合物均为已报道化合物，以4-氯喹唑 啉或取代4-为氯喹唑啉原料与二硒化钠在醇溶剂中反应得到。
[0007] 本发明研宄发现二喹唑啉二硒醚类化合物具有优良的抗植物病原菌活性，可能是 由于喹唑啉环和二硒醚双重作用和不同作用位点的结果，在化合物降解过程中会产生硒醇 或硒酚，也具有抗植物病原菌活性，使得活性提高或进一步维持。活性测试表明，部分化合 物在较低浓度下的抑制活性优于商品化的对照药剂恶霉灵，抑菌效果优异。
【发明内容】
[0008] -种二喹唑啉二硒醚类化合物在制备抗植物病原菌药物中的用途，其特征是二喹 唑啉二硒醚衍生物分子结构式由下列通式（I)表示的化合物：
【主权项】
1. 一种二喹唑啉二硒醚衍生物在制备抗植物病原菌药物中的用途，其特征是二喹唑啉 二硒醚衍生物分子结构式由下列通式（I)表示的化合物： (I) 其中，
札、R2、R3、R4和R 5各自是氢、卤原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、苯基。
2. 根据权利要求1所述的一种二喹唑啉二硒醚衍生物在制备抗植物病原菌药物中的 用途，其特征在于所述的药物为一种药物组合物，包含有效量的式（I)化合物或其药学上可 接受的盐。
3. 根据权利要求2所述的一种二喹唑啉二硒醚衍生物在制备抗植物病原菌药物中的 用途，其特征在于所述的药学上可接受的盐包括无机酸的盐，或者有机酸的盐。
4. 根据权利要求1所述的一种二喹唑啉二硒醚衍生物在制备抗植物病原菌药物中的 用途，其特征在于式（I)化合物的用途是用于治疗和预防各种植物病原菌。
5. 根据权利要求4所述的一种二喹唑啉二硒醚衍生物在制备抗植物病原菌药物中的 用途，其特征在于所述的植物病原菌包括小麦赤霉病原菌（GiM6?re77a zeae)、辣椒枯萎病 原菌苹果腐烂病原菌ffiafltfeAtfrica)、半夏立枯病原 菌（热水稻纹枯病原菌cwc應eris)、油菜菌核病原 菌（5Weroti/7a sc/erofiortt?)、黄瓜灰霉病原菌ciflerea)、马铃薯晚疫病原菌 {Phytophthorainfestans) {Colletotrichumgloeosporioides) 〇
【专利摘要】本发明公开了一种二喹唑啉二硒醚衍生物或其药学上可接受的盐在制备抗植物病原菌药物中的用途，二喹唑啉二硒醚衍生物是由结构式（I）表示的化合物。本发明化合物或其药学上可接受的盐对治疗和预防各种植物病原菌，特别是对小麦赤霉病原菌、辣椒枯萎病原菌和苹果腐烂病原菌有优异的抑菌效果，表现出良好的抗植物病原菌活性。
【IPC分类】A01P3-00, A01P1-00, A01N55-00
【公开号】CN104798808
【申请号】CN201510223872
【发明人】刘刚, 刘芳, 李鹏程, 黄银久, 温全武, 徐胜广, 王旭元
【申请人】鲁东大学
【公开日】2015年7月29日
【申请日】2015年5月6日
文档序号 :
【 8477358 】
技术研发人员：刘刚,刘芳,李鹏程,黄银久,温全武,徐胜广,王旭元
技术所有人：鲁东大学
备 注：该技术已申请专利，仅供学习研究，如用于商业用途，请联系技术所有人。
声 明 ：此信息收集于网络，如果你是此专利的发明人不想本网站收录此信息请联系我们，我们会在第一时间删除
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