Ppar受体活化剂在化妆品和皮肤病学中的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及至少一种PPAR类型受体活化剂在化妆品组合物中的用途或所述的受体活化剂在制备药物组合物中的用途，所述的PPAR受体活化剂或所述的组合物用于调整皮脂腺的大小。
特别地，所述的PPAR受体活化剂或所述的组合物用于通过这些皮脂腺抑制皮脂的产生。
本发明还涉及所述的PPAR受体活化剂在制备药物组合物中的用途，这些药物组合物用于治疗与过量分泌皮脂相关的病理学，还涉及所述的活化剂作为消光剂或去屑剂在一些化妆品组合物中的用途。
皮脂是皮脂腺细胞或脂腺细胞的全浆分泌物。脂腺细胞成熟的特征是分泌类脂物。人体皮脂主要由甘油三酯、蜡、角鲨烯、胆甾醇酯、脂肪酸和较少量的其他类脂物组成。许多因素可能影响皮脂分泌。
这些皮脂腺通常与头发和体毛的毛囊相连，还与它们的官能相连，因此形成毛囊皮脂腺单位。它们遍布身体各处，尤其集中在脸部、前额和头皮。一些皮脂腺不与头发或体毛相连。无论皮脂腺来自哪种动物，但所有的皮脂腺都具有类似的结构。它们由唯一小叶或腺泡构成，或由通向发管的多个小叶集合构成。这些皮脂腺本身直接向皮肤表面敞开。
这些脂腺细胞是特殊的上皮细胞，它们首先在未分化状态下增生，然后在基底细胞层和副基底细胞层中分化(Mednieks等人，《J.Invest.Dermatol.》，97517-523，1991)。这种分化以带电荷的类脂物细胞进行，这些细胞成熟后未破裂，通过全浆分泌释放皮脂而结束分化。
与皮脂分泌功能相关的失调会导致不美观即油性皮肤的情况，其特征在于过分分泌和排泄皮脂。这样的皮肤会显得油腻发光，这些毛囊口会扩张或填充微少的角质刺状物，或甚至有黑头粉刺。油性皮肤经常与脱屑不足相关，还与厚皮肤颗粒相关。过剩的皮脂还可能支持细菌丛混乱生长，并导致黑头粉刺和/或痤疮病变，在头皮上还可能导致与决定产生头皮屑的马拉色氏霉菌存在相关的非正常脱屑。
与皮脂分泌功能相关的失调也会导致皮肤病学的失调，特别是口周皮炎，与皮脂腺增生相关的症状，例如遗传性皮脂腺增生，与激素失调相关的皮脂过量分泌，例如内分泌源的雄激素过多分泌。
现有技术描述了使用能够吸收皮脂的剂，或角质软化剂，例如α-或β-羟基酸，直接对产生皮脂起作用的活性剂。
然而，仍需要找到一些化合物，它们有效防止过量分泌皮脂，同时避免产生不美观和病理学的后果。
申请人意外地发现，与现有技术所描述的相反，使用PPAR(过氧化物酶体增生剂激活受体)活化剂具有减少皮脂腺大小，从而减少总体产生皮脂的结果。
Arch Developments的专利申请WO 98/08089事实上证明了PPAR伽马激动剂，例如噻唑烷二酮类，它们刺激在包皮脂腺细胞培养物中产生皮脂，因此与本发明相反，提出使用这些受体的拮抗药，以便通过这些皮脂腺抑制产生皮脂。
过氧化物酶体是近似于线粒体的小有机体，它们含有过氧化氢代谢特有的一系列酶(过氧化氢酶、尿酸氧化酶，D-氨基酸氧化酶)和脂肪酸β-氧化酶。过氧化物酶体增生剂主要是化学产物组，它们包含血脂过少(hypolipidaemiant)剂，例如降固醇酸酯、除草剂和工业塑料，例如邻苯二甲酸酯。这些过氧化物酶体增生剂使称之PPARs的受体激活，它们是类固醇核受体总科的一部分。这些受体可以被过氧化物酶体增生剂激活，它们还可以被天然脂肪酸激活，从而它们可以刺激在过氧化物酶体和线粒体β-氧化时涉及的酶或脂肪酸P450-4A6β-羟化酶的编码基因表达。
这些PPARs受体通过类维生素AX受体(称之RXRs)与DNA序列元素连接起来(称之过氧化物酶体增生剂响应元素(PPREs)，呈杂二聚体形式)激活了这种转录。
鉴定并描述了人的PPARs受体的三种亚型PPAR阿尔法(α)、PPAR伽马(γ)和PPAR德尔塔(δ)(或NUC1)。
因此，本发明的一个目的是至少一种PPAR型受体活化剂在化妆组合物中的用途，或所述的受体活化剂在制备药物组合物中的用途，所述的PPARs受体活化剂或所述的组合物用于调节皮脂腺的大小。
特别地，所述的PPARs受体活化剂或所述的组合物用于抑制皮脂分泌。
本发明的这些化妆或药物组合物含有在生理学上可接受的介质。
术语“在生理学上可接受的介质”应该理解是与皮肤相容的介质，并且任选地与表皮(睫毛、指甲、头发)和/或粘膜相容的介质。
本发明的“PPARs受体”尤其应该理解是亚型PPAR-α、PPAR-δ、PPAR-γ。
本发明的化合物具有PPARs类型受体的激活性质。通过转移激活试验(test de transactivation)，采用解离常数Kdapp(表观)测量PPAR受体的这种激活活性。
根据本发明，PPAR类型受体活化剂尤其应该理解是与PPAR受体连接的任何激动剂化合物，对于亚型PPARα、γ或δ的至少之一，在例如实施例1所描述的转移活化试验中，它的解离常数Kdapp小于或等于1μM。
对于亚型PPARα、γ或δ的至少之一，本发明的这些优选化合物的解离常数Kdapp小于或等于500nM，有利地小于或等于100nM。
更优选地，应使用PPAR活化剂，对于至少亚型PPAR-γ，它的解离常数Kdapp小于或等于500nM，有利地小于或等于100nM。
作为这样一种化合物实例，可列举下述化合物1.5-{4-[2-(甲基吡啶-2-基氨基)-乙氧基]-苯甲基}-噻唑烷-2，4-二酮，它是α和γ亚型。
8.2-(4-{2-[3-(2，4-二氟苯基)-1-庚基脲基]-乙基}苯基硫烷基)-2-甲基丙酸。
更优选地，PPAR-γ型受体活化剂是特异性的，即它具有相对于PPAR-γ的Kdapp与相对于PPARα的Kdapp的比R低于或等于10-1。优选地，R低于或等于0.05，低于或等于0.02则更有利。
作为PPAR-γ受体特异性活化剂实例，可以列举下述化合物2.N-甲基-N-[4’-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-联苯-3-基甲基]-6-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)-萘-2-羧基酰胺(carboxylamide)，3.(S)-3-[3’-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯-4-基]-2-[2-(1-苯基-甲酰氧基)苯基氨基]丙酸，4.N-甲基-N-[4’-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-联苯-3-基甲基]-6-丙氧基-萘-2-羧基酰胺，5.(S)-2-乙氧基-3-{3’-[(甲基辛酰基氨基)甲基]-联苯-4-基}丙酸，
6.2-{3’-[({1-[6-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)-萘-2-基]甲酰氧基}甲基氨基)甲基]联苯-4-基氨基}-苯甲酸，7.(S)-3-{3’-[3-(4-二甲基氨基苯基)-1-甲基脲基]联苯-4-基}-2-[2-(1-苯基甲酰氧基)苯基氨基]丙酸，9.1-[4’-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-联苯-3-基]-3-庚基-1-甲基-脲，10.{3-[4-(3-环己基-1-苯乙基脲基)-苯基硫烷基]苯基}乙酸，11.{3-[4-(3-己基-1-苯乙基脲基)苯基硫烷基]苯基}乙酸，12.{3-[4-(1-丁基-3-环己基脲基)苯基硫烷基]苯基}乙酸，13.{3-[4-(3-苯甲基-1-丁基脲基)苯基硫烷基]苯基}乙酸，14.(S)-3-[3’-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯-4-基]-2-[2-(1-苯甲酰氧基)苯基氨基]丙酸，15.(S)-3-[3’-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯-4-基]-2-[2-(1-苯基甲酰氧基)苯基氨基]丙酸乙酯。
通过阅读下面的说明书以及下面具体而无限制性的用于说明本发明的各个实施例，将能更清楚地体会到其他的特征、方面、目的和优点。
本发明的组合物可以通过口服、肠胃外或局部方式给药。优选地，该组合物包装成适合于局部或口服给药的剂型，优选地局部给药剂型。
采用口服时，该组合物，更特别地该药物组合物可以是能够控制释放的片剂、胶囊、糖丸、糖浆、悬剂、溶液、粉剂、颗粒剂、乳剂、类脂物或聚合物微球、毫微球或囊泡。采用肠胃外用药时，该组合物可以呈滴注或注射溶液或悬液形式。
一般而言，本发明化合物的日给药剂量是每kg体重为约0.001mg-100mg，分一至三次给药。
采用局部给药时，本发明的组合物更特别地用于治疗皮肤和粘膜，可以是软膏、乳膏剂、乳剂、软膏、粉剂、浸润贴剂、合成洗涤剂、溶液、凝胶、喷雾剂、泡沫剂、悬剂、洗剂、棒剂、洗发液或洗涤剂的形式。它也可以是类脂物或聚合物的微球、毫微球、囊泡的悬剂形式，也可以是控制释放的聚合物片剂和水凝胶形式。该局部给药组合物可以呈无水的、含水的或乳液形式。
一般而言，局部给药时该化合物的使用浓度是以组合物总重量计0.001-10重量％，优选地0.01-1重量％。
如前面所描述的化妆和皮肤病学组合物还可以含有惰性添加剂，或涉及这些药物组合物时还甚至含有在药效上具有活性的添加剂，或这些添加剂的组合，具体地是-润湿剂-香味增强剂-防腐剂，例如对羟基苯甲酸酯-稳定剂-湿度调节剂-pH调节剂-渗透压调节剂-乳化剂-UV-A和UV-B防晒剂-脱屑剂-抗氧化剂，例如α-生育酚、丁基羟基茴香醚或丁基羟基甲苯、超氧化物歧化酶、泛醇或某些金属螯合剂；-褪色剂，例如对苯二酚、壬二酸、咖啡酸或曲酸；-润滑剂；-保湿剂，例如甘油、PEG 400、噻吗啉酮及其衍生物或尿素；-抗脂溢性剂或抗痤疮药，如S-羧基甲基半胱氨酸、S-苄基半胱氨及其盐或衍生物，或过氧化苯甲酰基；-抗生素，例如红霉素及其酯、新霉素、氯洁霉素及其酯，和四环素；-抗真菌剂，如酮康唑或4，5-聚亚甲基-3-异噻唑烷酮类；-非类固醇类消炎药；-抗牛皮癣药，例如蒽林及其衍生物；-二十碳-5，8，11，14-四烯酸和二十碳-5，8，11-三烯酸，其酯及其酰胺；-类维生素A，例如天然或合成的RAR或RXR受体的配体；-皮质类固醇或雌激素；-α-羟基酸和α-酮基酸或它们的衍生物，如乳酸、苹果酸、柠檬酸、羟基乙酸、苯乙醇酸、酒石酸、甘油酸、抗坏血酸，以及它们的盐、酰胺或酯，或β-羟基酸或它们的衍生物，例如水杨酸及其盐、酰胺或酯；-离子通道阻滞剂，如钾通道阻滞剂；-抗头皮脱屑症的其它剂，例如巯氧吡啶锌、羟吡酮、二硫化硒、克宁巴索、十一碳烯酸、酮康唑、羟吡酮(羟甲辛吡酮)或ciclopiroctone(环己吡酮乙醇胺)，特别是用于“去头皮屑”的化妆组合物；-其它的消光剂，例如由无机微粒胶体分散体构成的粉末或剂，例如二氧化硅，特别是用于“消光”的化妆品组合物；-更特别地对于这些药物组合物，与干扰免疫系统的已知药物结合(例如环孢霉素、FK 506、糖皮质激素、单克隆抗体、促细胞分裂素或生长因子等)。
当然，本技术领域的技术人员应当根据考虑达到的效果(消光、去屑或用治疗与过量分泌皮脂相关的病症)，选择添加到这些化妆或药物组合物中的这种或这些任选化合物，这样本发明固有的有利性质不会或基本上不会被期望添加的添加剂改变。
本发明涉及至少一种如前面定义的PPAR类型受体活化剂在制备用于治疗口周皮炎、与皮脂腺增生相关的病理学，例如遗传性皮脂腺增生，或与激素失调相关的皮质过量分泌，例如内分泌源雄性激素过多分泌的药物组合物中的用途。
本发明还涉及至少一种如前面定义的PPAR类型受体活化剂作为消光剂或作为去屑剂的化妆用途。
本发明的另一个目的是治疗油性皮肤的化妆方法，其特征在于在皮肤、粘膜或角蛋白纤维上给药或涂敷含有至少一种如前面定义的PPAR类型受体活化剂的组合物。
本发明还涉及预防和/或治疗有头皮屑趋势的头皮的化妆方法，其特征在于在皮肤、粘膜或角蛋白纤维上给药或涂敷含有至少一种如前面定义的PPAR类型受体活化剂的组合物。
本发明的组合物可以通过口服给药或局部涂敷在待治疗部位上。可以在数星期内每天给药和涂敷，并应根据治疗个体定期更新这种治疗。
现在非限制性地给出多个说明本发明的实施例。
实施例1PPAR转移活化试验结果在HeLN细胞中用激动剂(活化剂)激活PPAR受体导致表达报告基因，萤光素酶，它在底物存在下发光。在参比激动剂存在下培育细胞之后，通过定量分析产生的荧光测量PPAR受体的调变。这些配体从其位点置换了激动剂。通过产生光的量化进行活性测量。这种测量方法能够通过测定该常数确定本发明化合物的调变活性，而这个常数表示该分子对PPAR受体的亲合性。该值会随基础活性和受体表达而波动，它称之Kd表观(Kd apparent)(KdApp，以nM为单位)。
为了测定该常数，让这些细胞与一定浓度的待试验产品和一定浓度的参比激动剂进行接触，对于PPARα为2-(4-{2-[3-(2，4-二氟苯基)-1-庚基脲基]-乙基-}苯基硫烷基)-2-甲基丙酸，对于PPARδ为{2-甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯氧基}-乙酸，以及对于PPARγ为5-{4-[2-(甲基吡啶-2-基氨基)-乙氧基]-苯甲基}-噻唑烷-2，4-二酮。使用同样产品对总激动剂对照物也进行了测定。
使用的HeLN细胞系是稳定的转染子，它含有ERE-βGlob-Luc-SV-Neo(报道基因)质粒和PPAR(α、δ、γ)Gal-hPPAR质粒。在96孔板中，按照每孔10000个细胞在100微升没有酚红而补充10％脱类脂物的小牛血清的DMEM介质中培育这些细胞。然后，这些板在37℃和7％CO2条件下中培育16小时。
按照每个孔5微升添加不同稀释度的待试验产品和参比配体。这些板在37℃和7％CO2条件下培育18小时。通过翻转除去培养介质，再往每个孔添加100微升1∶1的PBS/虫萤光素混合物。5分钟后，用荧光阅读器读这些板。
在下表中称之实施例1至8的实验化合物是实施例1。5-{4-[2-(甲基吡啶-2-基氨基)-乙氧基]-苯甲基}-噻唑烷-2，4-二酮，实施例2。N-甲基-N-[4’-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基-甲基)-联苯-3-基甲基]-6-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)-萘-2-羧基酰胺，实施例3。(S)-3-[3’-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯-4-基]-2-[2-(1-苯基甲酰氧基)苯基氨基]丙酸，实施例4。N-甲基-N-[4’-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基-甲基)-联苯-3-基甲基]-6-丙氧基萘-2-羧基酰胺，实施例5。(S)-2-乙氧基-3-{3’-[(甲基辛酰基氨基)甲基]-联苯-4-基}内酸，实施例6。2-{3’-[({1-[6-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)-萘-2-基]甲酰氧基})甲基氨基]-甲基}联苯-4-基氨基}-苯甲酸，实施例7。(S)-3-{3’-[3-(4-二甲基氨基苯基)-1-甲基脲基]联苯-4-基}-2-[2-(1-苯甲酰氧基)苯基氨基]丙酸，实施例8。2-(4-{2-[3-(2，4-二氟苯基)-1-庚基脲基]-乙基}苯基硫烷基)-2-甲基丙酸。
转移活化结果
n.a表示无活性这些结果表明这些化合物对于PPAR受体的亲合性，更具体地，本发明的某些化合物对PPARγ亚型的亲合性有特异性，而其它的化合物对PPARα亚型的亲合性有特异性。
实施例2PPAR活化剂对皮脂腺大小的活性评价在4周内每天(每天一次，包括周末)在雌性Fuzzy或OFA鼠的背部皮肤上局部涂敷给药，评价本发明化合物的活性。30只9-10周龄的动物以6只为一组进行分组。
这种评价方法是在研究开始和结束时称重动物，评价表皮小叶上皮脂腺的大小。
让这些动物安乐死，然后剥下处理区域(背部)的皮肤并脱脂。这时，8mm活组织检查样品在1M NaBr中进行培养。分离表皮后，给皮脂腺照相，得到的图像用Tina软件进行分析(皮脂腺区域定量分析，任意面积单位mm2)，其使用的软件版本为Raybest GmbH公司出售的2.09g。
根据Student的t-检验进行统计分析(使用微软销售的软件XL)。
结果在实施例1中使用编号1-3的PPARγ激动剂化合物进行4项研究，根据上述方法，与用雄激素5a-雄烷-17β-醇-3-酮(androgen 5a-androstan-17β-ol-3-one)(皮脂分泌的刺激物)代表的正对照，以及用PPAR伽马拮抗剂化合物代表的负对照进行比较，所述的拮抗剂化合物是1-{2-[(S)-2-{4-[2-(5-甲基-2-苯基唑-4-基)乙氧基]苯基}-1-(5-丙基-[1，3，4]氧杂二唑-2-基)乙基氨基]苯基}-1-苯基-甲酮(methanone)。
在对照中，这些动物没有使用任何活性组分处理，该对照是丙酮。
这些结果用相对归纳平均值(“Moy IR”)与平均值的标准误差值(“Moy esm”)表示。
Student的t-检验(“stat”)NS不显著*p＜0.05**p＜0.01***p＜0.001正对照(模拟皮脂分泌)5a-雄烷-17β-醇-3-酮 实施例15-{4-[2-(甲基吡啶-2-基氨基)-乙氧基]-苯甲基}-噻唑烷-2，4-二酮
实施例2N-甲基-N-[4’-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基-甲基)-联苯-3-基甲基]-6-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)-萘-2-羧基酰胺 实施例3(S)-3-[3’-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯-4-基]-2-[2-(1-苯基甲酰氧基)-苯基氨基]丙酸 负对照(PPARγ拮抗剂)1-{2-[(S)-2-{4-[2-(5-甲基-2-苯基氧杂唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-1-(5-丙基-[1，3，4]氧杂二唑-2-基)-乙基氨基]苯基}-1-苯基-甲酮
研究1
研究2
研究3
研究4
这些结果清楚地表明，与正对照PPAR伽马拮抗剂所得结果相反，PPAR-活性剂化合物，特别是特异性PPARγ活化剂能显著地缩小皮脂腺的大小。
实施例3配制物(formulations)实施例在这个实施例中，说明了以本发明化合物为基的各种具体配制物。
A-口服给药(a)0.2g片剂-实施例1的化合物 0.001克-淀粉 0.114克-磷酸二钙 0.020克-二氧化硅 0.020克-乳糖 0.030克-滑石粉 0.010克-硬脂酸镁 0.005克(b)5ml安瓿的可饮悬液-实施例2的化合物 0.001克-甘油 0.500克-70％山梨醇 0.500克-糖酸钠(saccharinate de sodium) 0.010克-对羟基苯甲酸甲酯 0.040克-香料 适量
-蒸馏水 适量至5毫升B-局部给药(a)软膏剂-实施例6的化合物 0.300克-白凡士林凝胶codex(vaseline blanche codex)适量至100克(b)洗剂-实施例8的化合物 0.100克-聚乙二醇(PEG 400)69.900克-95％乙醇 30.000克(f)非离子的水包油乳膏-实施例5的化合物 1.000克-十六烷醇4.000克-单硬脂酸甘油酯 2.500克-PEG-50硬脂酸酯 2.500克-牛油树脂(beurre de karité) 9.200克-丙二醇 2.000克-对-羟基苯甲酸甲酯 0.075克-对-羟基苯甲酸丙酯 0.075克-无菌软化水 适量至100克
权利要求
1.至少一种PPAR类型受体活化剂在化妆组合物中的用途，或所述的受体活化剂在制备药物组合物中的用途，所述的PPAR类型受体活化剂或所述的组合物用于调节皮脂腺的大小。
2.根据权利要求1所述的至少一种PPAR类型受体活化剂的用途，其特征在于所述的PPAR类型受体活化剂或所述的组合物通过皮脂腺用于抑制皮脂的产生。
3.根据权利要求1或2中任一项权利要求所述的至少一种PPAR类型受体活化剂的用途，其特征在于对于亚型PPARα、γ或δ的至少之一，PPAR类型受体活化剂的解离常数Kdapp小于或等于500nM，有利地小于或等于100nM。
4.根据权利要求1-3中任一项权利要求所述的至少一种PPAR类型受体活化剂的用途，其特征在于对于至少亚型PPAR-γ，PPAR活化剂的解离常数Kdapp小于或等于500nM，有利地小于或等于100nM。
5.根据权利要求4所述的至少一种PPAR类型受体活化剂的用途，其特征在于PPAR-γ类型受体活化剂是特异性的。
6.根据权利要求1-5中任一项权利要求所述的至少一种PPAR类型受体活化剂的用途，其特征在于该组合物包装成适合于局部施用的形式。
7.根据权利要求1-6中任一项权利要求所述的至少一种PPAR类型受体活化剂的用途，其特征在于PPAR类型受体活化剂的使用浓度是以该组合物总重量计0.001-10重量％，优选地0.01-1重量％。
8.根据权利要求1-7中任一项权利要求所述的至少一种PPAR类型受体活化剂在制备用于治疗口周皮炎、与皮脂腺增生相关的病理学，例如遗传性皮脂腺增生，或与激素失调相关的皮脂过量分泌，例如内分泌源雄性激素过多分泌的药物组合物中的用途。
9.根据权利要求1-7中任一项权利要求所述的至少一种PPAR类型受体活化剂在化妆组合物中作为消光剂的非治疗用途。
10.根据权利要求1-7中任一项权利要求所述的至少一种PPAR类型受体活化剂在化妆组合物中作为去屑剂的非治疗用途。
11.治疗油性皮肤的化妆方法，其特征在于在皮肤、粘膜或角蛋白纤维上给药或涂敷含有至少一种如权利要求1-7中任一项权利要求所限定的PPAR类型受体活化剂的组合物。
12.预防和/或治疗有头皮屑趋势的头皮的化妆方法，其特征在于在皮肤、粘膜或角蛋白纤维上给药或涂敷含有至少一种如权利要求1-7中任一项权利要求所限定的PPAR类型受体活化剂的组合物。
全文摘要
本发明涉及至少一种PPAR类型受体活化剂在化妆组合物中的用途，或所述的受体活化剂用于制备药物组合物，所述的PPAR类型受体活化剂或所述的组合物用于调节皮脂腺的大小，特别是抑制产生皮脂。本发明特别涉及这样一些PPAR类型受体活化剂在制备用于治疗与过量产生皮脂相关病症的药物组合物中的用途，或在用于治疗油性皮肤和/或治疗有头皮屑趋势的头皮的药物组合物中的用途。
文档编号A61Q19/00GK1889919SQ200480035733
公开日2007年1月3日 申请日期2004年11月30日 优先权日2003年12月1日
发明者A·若马尔, M·里维耶 申请人:盖尔德马研究及发展公司
文档序号 :
【 1539765 】
技术研发人员：A.若马尔,M.里维耶
技术所有人：盖尔德马研究及发展公司
备 注：该技术已申请专利，仅供学习研究，如用于商业用途，请联系技术所有人。
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技术研发人员：A.若马尔,M.里维耶
技术所有人：盖尔德马研究及发展公司
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