痛可宁注射剂新的给药途径及其制备工艺、新适应症的制作方法
技术领域：
本发明涉及中药制剂痛可宁注射剂新的用法及其制备工艺、新适应症。
背景技术：
按照全国肿瘤防治研究办公室对我国20年恶性肿瘤死亡趋势的研究，我国恶性肿瘤调整死亡率70年代84.58/10万，90年代为94.36/10万，上升了11.56％。上升的主要恶性肿瘤是胃癌(9.95％)、肝癌(41.17％)、肺癌(111.85％)和白血病(30.26％)，给患者造成巨大的生命威胁，生活质量受到严重影响，也给患者家庭乃至整个社会造成沉重的负担。
目前，治疗恶性肿瘤的中西药很多，但是西药多少有一些副作用。中医中药在治疗恶性肿瘤方面具有一定的优势，利用中医病机研究思路治疗恶性肿瘤有一定的效果，成为近年来恶性肿瘤领域研究的热点。
痛可宁注射液是由木贼、卷柏等中药经过加工制成的无菌注射用水，临床上广泛用于癌症引起的疼痛的辅助治疗，我们经过动物实验证明，该药还可用于外伤、手术后及各种原因引起的疼痛，包括三叉神经痛、关节痛、牙痛、胃源性腹痛、肩背痛、胆绞痛、偏正头痛及尿崩症等疾病的治疗。
但是，在临床应用方面痛可宁注射液采用肌内注射方法，通过组织吸收，速度较慢，剂量较小，而且既增加患者的痛苦，还会造成注射局部硬结，甚至肿痛，继发感染，经常打针还容易导致“臀肌挛缩症”。该用药方法明显的限制其临床应用。因此，针对此问题，我们开发了静脉给药途径，克服了吸收慢、起效时间长的缺点。既增加了临床有效剂量，又能够较快吸收，血药浓度较高，提高了生物利用度，增加了新的适应症，为临床应用更为方便，能够更好为患者服务。
发明内容
本发明提供复方乌头注射剂，由下述重量配比的原料制备木贼1000～4000份 卷柏1000～4000份优选的是木贼2000份 卷柏2000份经对上述配比的中药原料进行提取、精制，得到精制的提取物后，再加入适宜的赋形剂制成的适合药用的注射制剂。
本发明所涉及的痛可宁注射剂主要用于静脉滴注、静脉推注等多种静脉给药。
本发明的新适应症，指用于外伤、手术后及各种原因引起的疼痛，包括三叉神经痛、关节痛、牙痛、胃源性腹痛、肩背痛、胆绞痛、偏正头痛及尿崩症等疾病。
本发明所涉及的制剂类型，包括小容量注射剂(注射液、注射用浓溶液)、大容量注射剂(5％葡萄糖注射液、0.9％氯化钠注射液)及特殊类型注射剂(冻干粉、无菌粉末)等剂型。
本发明所涉及的制剂中可以含有赋形剂，赋形剂选自甘露醇、右旋糖苷、氯化钠、甘氨酸、乳糖等。
本发明所涉及的制剂类型，在制备过程中，必要时可加入适量的增溶剂，增溶剂选自poloxamer 188(F-68)、吐温-80、EL(聚氧乙烯蓖麻油)。优选维poloxamer 188。
本发明所涉及的制剂类型，其中(1)注射液制备步骤如下以上二味药材，加水煎煮二次，第一次2小时，第二次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.12(55～60℃)的清膏，放冷，加入乙醇使所含醇量达70％，放置36小时，滤过，滤液回收乙醇至无醇味，放冷，加入乙醇使所含醇量达80％，放置36小时，滤过，用40％氢氧化钠溶液调节pH值至8.0，放置36小时，滤过，滤液回收乙醇至无醇味，冷藏36小时，加入活性炭，在110℃加热40分钟，放冷至室温，滤过，加入F-68，加水至规定量，滤过，滤液再用微孔滤膜(0.22μm)滤过，灌封，灭菌，即得。
(2)注射用冻干粉的制备步骤如下以上二味药材，加水煎煮二次，第一次2小时，第二次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.12(55～60℃)的清膏，放冷，加入乙醇使所含醇量达70％，放置36小时，滤过，滤液回收乙醇至无醇味，放冷，加入乙醇使所含醇量达80％，放置36小时，滤过，用40％氢氧化钠溶液调节pH值至8.0，放置36小时，滤过，滤液回收乙醇至无醇味，冷藏36小时，加入活性炭，在110℃加热40分钟，放冷至室温，滤过，加入F-68，加水至规定量，滤过，滤液再用微孔滤膜(0.22μm)滤过，滤液灌装于20ml的西林瓶中，每瓶装7ml。而后置于冷冻干燥箱中预冻3～5小时后抽真空。冷凝温度保持不变，24小时后，开箱，制成冻干品，压盖，蜡封，贴签，即得。
(3)注射用无菌粉末的制备方法以上二味药材，加水煎煮二次，第一次2小时，第二次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.12(55～60℃)的清膏，放冷，加入乙醇使所含醇量达70％，放置36小时，滤过，滤液回收乙醇至无醇味，放冷，加入乙醇使所含醇量达80％，放置36小时，滤过，用40％氢氧化钠溶液调节pH值至8.0，放置36小时，滤过，滤液回收乙醇至无醇味，冷藏36小时，加入活性炭，在110℃加热40分钟，放冷至室温，滤过，加入F-68，加水至规定量，滤过，滤液再用微孔滤膜(0.22μm)滤过，滤液在无菌条件下喷雾干燥，制成无菌粉末，分装，贴签，即得。
(4)注射用浓溶液的制备步骤如下以上二味药材，加水煎煮二次，第一次2小时，第二次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.12(55～60℃)的清膏，放冷，加入乙醇使所含醇量达70％，放置36小时，滤过，滤液回收乙醇至无醇味，放冷，加入乙醇使所含醇量达80％，放置36小时，滤过，用40％氢氧化钠溶液调节pH值至8.0，放置36小时，滤过，滤液回收乙醇至无醇味，冷藏36小时，加入活性炭，在110℃加热40分钟，放冷至室温，滤过，加入F-68，加水至规定量，滤过，滤液再用微孔滤膜(0.22μm)滤过，滤液在无菌条件下减压浓缩至适量，灌封，灭菌，即得。
(5)5％葡萄糖注射液的制备以上二味药材，加水煎煮二次，第一次2小时，第二次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.12(55～60℃)的清膏，放冷，加入乙醇使所含醇量达70％，放置36小时，滤过，滤液回收乙醇至无醇味，放冷，加入乙醇使所含醇量达80％，放置36小时，滤过，用40％氢氧化钠溶液调节pH值至8.0，放置36小时，滤过，滤液回收乙醇至无醇味，冷藏36小时，加入活性炭，在110℃加热40分钟，放冷至室温，滤过，加入F-68和葡萄糖适量，加水至规定量，滤过，滤液再用微孔滤膜(0.22μm)滤过，滤液灌封，灭菌，即得。
(6)0.9％氯化钠注射液的制备以上二味药材，加水煎煮二次，第一次2小时，第二次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.12(55～60℃)的清膏，放冷，加入乙醇使所含醇量达70％，放置36小时，滤过，滤液回收乙醇至无醇味，放冷，加入乙醇使所含醇量达80％，放置36小时，滤过，用40％氢氧化钠溶液调节pH值至8.0，放置36小时，滤过，滤液回收乙醇至无醇味，冷藏36小时，加入活性炭，在110℃加热40分钟，放冷至室温，滤过，加入F-68和氯化钠适量，加水至规定量，滤过，滤液再用微孔滤膜(0.22μm)滤过，滤液灌封，灭菌，即得。
以上配方组成中，中药原料药的重量是以生药计算的，每1份可以是1克，也可以是公斤或吨，如果用克为单位，该配方组成可制成药物制剂1000剂。所述1000剂指，制成的成品药物制剂，如注射液1000支，冻干粉针是1000瓶，每次的用量是1～3支(或瓶)。
以上组成是按重量作为配比的，在生产时可按照相应比例增大或减少，如大规模生产可以以公斤为单位，或以吨为单位，小规模生产也可以以毫克为单位，重量可以增大或者减小，但各组成之间的生药材重量配比的比例不变。
本发明痛可宁注射剂，制备的液体单位剂型含有本发明的活性物质和无菌载体。根据载体和浓度，可以将此化合物悬浮或者溶解。溶液的制备通常是通过将活性物质溶解在一种载体中，在将其装入一种适宜的小瓶或安瓿前过滤消毒，然后密封。辅料例如一种局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂也可以溶解在这种载体中。为了提高其稳定性，可在装入小瓶以后将这种组合物冰冻，并在真空下将水除去。
本发明痛可宁注射制剂，如注射液，在使用时可以将药物液体用0.9％生理盐水10～40ml稀释后，静脉注射，在5～8分钟内缓慢推注；也可以稀释于0.9％氯化钠注射液或5％葡萄糖注射液250～500ml，静脉滴入。对于冻干粉针剂，可以用灭菌注射用水溶解后，采用上述方法给药。
以下通过实验数据说明本发明的有益效果为了证明新的给药途径和原来该药途径的疗效是否等效，抑或是哪一种更有效，我们做了临床前的动物实验，具体方法与结果如下1、小鼠醋酸扭曲法及热板法试验表明，采用尾静脉给以痛可宁注射液，并且设立肌内注射对照组，两组分别给予50，100，200mg/kg三个剂量等级，结果发现尾静脉给药组具有明显的镇痛作用，疗效明显优于对照组，且呈量效依赖关系。对照组也有镇痛作用，但是抑制小鼠扭曲次数及提高痛阈程度和作用持续时间等，皆低于尾静脉给药组。
2、电刺激小鼠尾致痛试验表明，尾静脉注射痛可宁注射液50，100，200mg/kg，并设相同剂量等级的痛可宁注射液采用肌内注射作为对照组。结果表明两组对电刺激鼠尾疼痛的镇痛率比较具有显著性差异(P＜0.05)，尤以200mg/kg的剂量差异最为显著。并且在实验中采用痛可宁注射液240mg/kg连续8天，发现第一天和第八天的镇痛率无明显差异，说明其镇痛作用无明显的耐受性。
3、大鼠温浴甩尾实验表明，静脉注射痛可宁注射液100，240mg/kg，可使大鼠的痛阈值明显提高，与肌内注射相同剂量的对照组比较，差异显著。其中肌内给药组的痛阈值只有轻度提高，两组比较，静脉给药组明显优于肌内给药组，说明静脉该药方式好于肌内给药方式。
4、小鼠自发活动实验表明，静脉给与痛可宁240mg/kg与相同剂量的肌内给药对照组比较，可使小鼠自发活动计数明显降低，说明其具有较强的镇静作用。也说明静脉给药方式明显好于肌内给药方式，疗效更好。
因此，经过以上实验表明，痛可宁注射液具有明显的镇痛镇静作用，对多种方式导致的小鼠疼痛具有明显的作用，而且也证明静脉给药方式疗效明显优于肌内给药方式，二者具有明显的统计学意义。
5、毒理急性毒性试验表明，小鼠尾静脉注射痛可宁注射液未测出LD50；长期毒性试验小鼠分组，每日尾静脉注射一次，连注90d，结果，给药组小鼠与对照组小鼠在活动、采食、饮水、体重及实质脏器病理检查和病理组织学等多项观测指标进行检测，试验结果均未发现任何毒副反应；血象及肝肾功能指标与对照组均无明显差异。
本药物的血管刺激性、过敏和溶血试验均呈阴性。
综上所述，痛可宁注射液是一种较好的镇痛镇静的药物，对于外伤、手术后及各种原因引起的疼痛，包括三叉神经痛、关节痛、牙痛、胃源性腹痛、肩背痛、胆绞痛、偏正头痛及尿崩症等疾病的治疗具有重要的临床意义，且改变原来的肌内给药为静脉给药，能够明显增加其抗炎、消肿、解热等临床疗效，加之无明显的毒性，长期应用安全，因此，值得临床进一步推广应用。
具体实施例方式以下通过实施例进一步说明本发明，包括但不限于下列实施例。
实施例1
本发明注射液的制备方法处方木贼 2000g 卷柏 2000gF-68 2.5g注射用水 加至 1000ml制备方法取木贼和卷柏各2000g，加水煎煮二次，第一次2小时，第二次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.12(55～60％)的清膏，放冷，加入乙醇使所含醇量达70％，放置36小时，滤过，滤液回收乙醇至无醇味，放冷，加入乙醇使所含醇量达80％，放置36小时，滤过，用40％氢氧化钠溶液调节pH值至8.0，放置36小时，滤过，滤液回收乙醇至无醇味，冷藏36小时，加入活性炭3g，在110℃加热40分钟，放冷至室温，滤过，加入F-68，加水至1000ml，滤过，滤液再用微孔滤膜(0.22μm)滤过，灌封，灭菌，即得500支(2ml/支)。
实施例2本发明冻干粉针剂的制备方法处方木贼2000g 卷柏 2000gF-682.5g甘露醇 75g注射用水 加至 1000ml制备方法取木贼和卷柏各2000g，加水煎煮二次，第一次2小时，第二次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.12(55～60℃)的清膏，放冷，加入乙醇使所含醇量达70％，放置36小时，滤过，滤液回收乙醇至无醇味，放冷，加入乙醇使所含醇量达80％，放置36小时，滤过，用40％氢氧化钠溶液调节pH值至8.0，放置36小时，滤过，滤液回收乙醇至无醇味，冷藏36小时，加入活性炭3g，在110℃加热40分钟，放冷至室温，滤过，加入F-68和甘露醇，加水至规定量，滤过，滤液再用微孔滤膜(0.22μm)滤过，滤液灌装于7ml的西林瓶中，每瓶装3ml。而后置于冷冻干燥箱中预冻3～5小时后抽真空。冷冻干燥24小时后，压塞、轧盖，即得1000瓶。
实施例3本发明无菌粉末的制备方法
处方木贼2000g 卷柏2000gF-682.5g甘露醇 200g注射用水 加至 1000ml制备方法取木贼和卷柏各2000g，加水煎煮二次，第一次2小时，第二次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.12(55～50℃)的清膏，放冷，加入乙醇使所含醇量达70％，放置36小时，滤过，滤液回收乙醇至无醇味，放冷，加入乙醇使所含醇量达80％，放置36小时，滤过，用40％氢氧化钠溶液调节pH值至8.0，放置36小时，滤过，滤液回收乙醇至无醇味，冷藏36小时，加入活性炭3g，在110℃加热40分钟，放冷至室温，滤过，加入F-68和甘露醇，加水至规定量，滤过，滤液再用微孔滤膜(0.22μm)滤过，滤液在无菌条件下喷雾干燥，制成无菌粉末，分装，即得。
实施例4本发明注射用浓溶液的制备方法处方木贼8000g卷柏8000gF-6810g甘露醇 200g注射用水加至 1000ml制备方法取木贼和卷柏各8000g，加水煎煮二次，第一次2小时，第二次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.12(55～60℃)的清膏，放冷，加入乙醇使所含醇量达70％，放置36小时，滤过，滤液回收乙醇至无醇味，放冷，加入乙醇使所含醇量达80％，放置36小时，滤过，用40％氢氧化钠溶液调节pH值至8.0，放置36小时，滤过，滤液回收乙醇至无醇味，冷藏36小时，加入活性炭3g，在110℃加热40分钟，放冷至室温，滤过，加入F-68，加水至规定量，滤过，滤液再用微孔滤膜(0.22μm)滤过，灌封，灭菌，即得。
实施例5本发明5％葡萄糖注射液的制备方法处方木贼 2000g 卷柏 2000g
F-682.5g葡萄糖 50g注射用水 加至 1000ml制备方法取木贼和卷柏各2000g，加水煎煮二次，第一次2小时，第二次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.12(55～60℃)的清膏，放冷，加入乙醇使所含醇量达70％，放置36小时，滤过，滤液回收乙醇至无醇味，放冷，加入乙醇使所含醇量达80％，放置36小时，滤过，用40％氢氧化钠溶液调节pH值至8.0，放置36小时，滤过，滤液回收乙醇至无醇味，冷藏36小时，加入活性炭3g，在110℃加热40分钟，放冷至室温，滤过，加入F-68和葡萄糖适量，加水至1000ml，滤过，滤液再用微孔滤膜(0.22μm)滤过，滤液灌封，灭菌，即得。
实施例6本发明0.9％氯化钠注射液的制备方法处方木贼2000g 卷柏2000gF-682.5g氯化钠 9g注射用水 加至 1000ml制备方法取木贼和卷柏各2000g，加水煎煮二次，第一次2小时，第二次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.12(55～60℃)的清膏，放冷，加入乙醇使所含醇量达70％，放置36小时，滤过，滤液回收乙醇至无醇味，放冷，加入乙醇使所含醇量达80％，放置36小时，滤过，用40％氢氧化钠溶液调节pH值至8.0，放置36小时，滤过，滤液回收乙醇至无醇味，冷藏36小时，加入活性炭3g，在110℃加热40分钟，放冷至室温，滤过，加入5g F-68和氯化钠适量，加水至1000ml，滤过，滤液再用微孔滤膜(0.22μm)滤过，滤液灌封，灭菌，即得。
权利要求
1.一种中药复方注射剂，其特征在于由下述重量配比的原料制成木贼1000～4000份卷柏1000～4000份。
2.权利要求1的注射剂，其特征在于，由下述重量配比的原料制成木贼2000份卷柏2000份。
3.权利要求2的新用法，指痛可宁注射剂用于静脉滴注、静脉推注等多种静脉给药。
4.权利要求2的新适应症，指用于外伤、手术后及各种原因引起的疼痛，包括三叉神经痛、关节痛、牙痛、胃源性腹痛、肩背痛、胆绞痛、偏正头痛及尿崩症等疾病。
5.权利要求2的制剂类型，包括小容量注射剂(注射液、注射用浓溶液)、大容量注射剂(5％葡萄糖注射液、0.9％氯化钠注射液)及特殊类型注射剂(冻干粉、无菌粉末)等剂型。
6.权利要求5所述制剂中可以含有赋形剂，赋形剂选自甘露醇、右旋糖苷、氯化钠、甘氨酸、乳糖等。
7.权利要求5所述的制剂类型，在制备过程中，必要时可加入适量的增溶剂，增溶剂选自poloxamer 188(F-68)、吐温-80、EL(聚氧乙烯蓖麻油)。优选维poloxamer 188。
8.权利要求5的制备方法，其特征在于，其中(1)注射液制备步骤如下以上二味药材，加水煎煮二次，第一次2小时，第二次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.12(55～60℃)的清膏，放冷，加入乙醇使所含醇量达70％，放置36小时，滤过，滤液回收乙醇至无醇味，放冷，加入乙醇使所含醇量达80％，放置36小时，滤过，用40％氢氧化钠溶液调节pH值至8.0，放置36小时，滤过，滤液回收乙醇至无醇味，冷藏36小时，加入活性炭，在110℃加热40分钟，放冷至室温，滤过，加入F-68，加水至规定量，滤过，滤液再用微孔滤膜(0.22μm)滤过，灌封，灭菌，即得。(2)注射用冻干粉的制备步骤如下以上二味药材，加水煎煮二次，第一次2小时，第二次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.12(55～60℃)的清膏，放冷，加入乙醇使所含醇量达70％，放置36小时，滤过，滤液回收乙醇至无醇味，放冷，加入乙醇使所含醇量达80％，放置36小时，滤过，用40％氢氧化钠溶液调节pH值至8.0，放置36小时，滤过，滤液回收乙醇至无醇味，冷藏36小时，加入活性炭，在110℃加热40分钟，放冷至室温，滤过，加入F-68，加水至规定量，滤过，滤液再用微孔滤膜(0.22μm)滤过，滤液灌装于20ml的西林瓶中，每瓶装7ml。而后置于冷冻干燥箱中预冻3～5小时后抽真空。冷冻干燥24小时后，压塞、轧盖，制成冻干品，即得。(3)注射用无菌粉末的制备方法以上二味药材，加水煎煮二次，第一次2小时，第二次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.12(55～60℃)的清膏，放冷，加入乙醇使所含醇量达70％，放置36小时，滤过，滤液回收乙醇至无醇味，放冷，加入乙醇使所含醇量达80％，放置36小时，滤过，用40％氢氧化钠溶液调节pH值至8.0，放置36小时，滤过，滤液回收乙醇至无醇味，冷藏36小时，加入活性炭，在110℃加热40分钟，放冷至室温，滤过，加入F-68，加水至规定量，滤过，滤液再用微孔滤膜(0.22μm)滤过，滤液在无菌条件下喷雾干燥，制成无菌粉末，分装，贴签，即得。(4)注射用浓溶液的制备步骤如下以上二味药材，加水煎煮二次，第一次2小时，第二次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.12(55～60℃)的清膏，放冷，加入乙醇使所含醇量达70％，放置36小时，滤过，滤液回收乙醇至无醇味，放冷，加入乙醇使所含醇量达80％，放置36小时，滤过，用40％氢氧化钠溶液调节pH值至8.0，放置36小时，滤过，滤液回收乙醇至无醇味，冷藏36小时，加入活性炭，在110℃加热40分钟，放冷至室温，滤过，加入F-68，加水至规定量，滤过，滤液再用微孔滤膜(0.22μm)滤过，灌封，灭菌，即得。(5)5％葡萄糖注射液的制备以上二味药材，加水煎煮二次，第一次2小时，第二次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.12(55～60℃)的清膏，放冷，加入乙醇使所含醇量达70％，放置36小时，滤过，滤液回收乙醇至无醇味，放冷，加入乙醇使所含醇量达80％，放置36小时，滤过，用40％氢氧化钠溶液调节pH值至8.0，放置36小时，滤过，滤液回收乙醇至无醇味，冷藏36小时，加入活性炭，在110℃加热40分钟，放冷至室温，滤过，加入F-68和葡萄糖适量，加水至规定量，滤过，滤液再用微孔滤膜(0.22μm)滤过，滤液灌封，灭菌，即得。(6)0.9％氯化钠注射液的制备以上二味药材，加水煎煮二次，第一次2小时，第二次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.12(55～60℃)的清膏，放冷，加入乙醇使所含醇量达70％，放置36小时，滤过，滤液回收乙醇至无醇味，放冷，加入乙醇使所含醇量达80％，放置36小时，滤过，用40％氢氧化钠溶液调节pH值至8.0，放置36小时，滤过，滤液回收乙醇至无醇味，冷藏36小时，加入活性炭，在110℃加热40分钟，放冷至室温，滤过，加入F-68和氯化钠适量，加水至规定量，滤过，滤液再用微孔滤膜(0.22μm)滤过，滤液灌封，灭菌，即得。
全文摘要
本发明涉及一种治疗恶性肿瘤疼痛及外伤、手术后及各种原因引起的疼痛的中药注射剂新的给药途径及其制备工艺、新的适应症。该注射剂以木贼、卷柏为原料；本发明注射用浓溶液、冻干粉、无菌粉末、5％葡萄糖注射液、0.9％氯化钠注射液，是将以上二味药材，加水煎煮，煎液，反复醇沉、滤过，调节pH值，加入活性炭(同时可根据制剂需要加入药物可接受的赋型剂)，滤过，加入F－68，加水至规定量，按照制剂学的常规技术制成；新的给药途径供静脉注射用；新的适应症外伤、手术后及各种原因引起的疼痛。
文档编号A61K36/14GK1733021SQ20051008774
公开日2006年2月15日 申请日期2005年8月8日 优先权日2005年8月8日
发明者刘露 申请人:北京阜康仁生物制药科技有限公司
文档序号 :
【 821222 】
技术研发人员：刘露
技术所有人：北京阜康仁生物制药科技有限公司
备 注：该技术已申请专利，仅供学习研究，如用于商业用途，请联系技术所有人。
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技术研发人员：刘露
技术所有人：北京阜康仁生物制药科技有限公司
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