不适合二甲双胍治疗的患者的糖尿病的治疗的制作方法
[0048] -阿格列汀（Alogliptin，SYR-322)，其具有以下结构式E，其为2-({6-[(3幻-3-氨 基哌啶-1-基]-3-甲基-2, 4-二氧代-3, 4-二氢-2H-嘧啶-1-基}甲基）苄腈
[0050] 阿格列汀特别公开在 US 2005/261271、EP 1586571 及 WO 2005/095381 中。
[0051] 在一个实施方案中，阿格列汀呈其苯甲酸盐、其盐酸盐或其甲苯磺酸盐的形式， 各如WO 2007/035629中所公开。此类实施方案指苯甲酸阿格列汀。苯甲酸阿格列汀的 多晶型公开在WO 2007/035372中。制备阿格列汀的方法公开在WO 2007/112368中且特 别公开在WO 2007/035629中。阿格列汀（即其苯甲酸盐）可以片剂形式配制并给予， 如TO 2007/033266中所阐述。阿格列汀与二甲双胍或吡格列酮的制剂分别阐述于TO 2008/093882 或 W02009/011451 中。
[0052] 因此，例如关于有关该化合物或其盐的制备、配制或使用方法的细节，可参考这些 文件。
[0053] -(2S)-1-{[2_(5-甲基-2-苯基-嗔唑-4-基）_乙基氨基]-乙酰基}_吡咯 烷-2-甲腈或其可药用盐，优选为甲磺酸盐，或
[0054] (2S)-1_{[1，1-二甲基-3-(4-吡啶-3-基-咪唑-1-基）-丙基氨基]-乙酰 基}_吡咯烷-2-甲腈或其可药用盐：
[0055] 这些化合物及其制备方法公开在WO 03/037327中。
[0056] 前面化合物的甲磺酸盐以及其结晶多晶型公开在WO 2006/100181中。后面化合 物的富马酸盐以及其结晶多晶型公开在WO 2007/071576中。这些化合物可以药物组合物 形式配制，如WO 2007/017423中所阐述。
[0057] 因此，例如关于有关这些化合物或其盐的制备、配制或使用方法的细节，可参考这 些文件。
[0058] _ ⑶-I- ((2S, 3S, I IbS) -2_ 氛基 _9，10_ 二甲氧基 _1，3, 4, 6, 7，I Ib-六氛-2H- P比 啶并[2, Ι-a]异喹啉-3-基）-4-氟甲基-吡咯烷-2-酮或其可药用盐：
[0060] 该化合物及其制备方法公开在WO 2005/000848中。制备此化合物（尤其是其二 盐酸盐）的方法还公开在WO 2008/031749、W0 2008/031750及W02008/055814中。此化合 物可以药物组合物形式配制，如WO 2007/017423中所阐述。
[0061] 因此，例如关于有关该化合物或其盐的制备、配制或使用方法的细节，可参考这些 文件。
[0062] -(3,3-二氟吡咯烷-1-基）-((23,43)-4-(4-(嘧啶-2-基）哌嗪-1-基）吡咯 烧-2-基）甲酮（还称为戈塞列汀（gosogliptin))或其可药用盐：
[0063] 该化合物及其制备方法公开在WO 2005/116014及US 7291618中。
[0064] 因此，例如关于有关该化合物或其盐的制备、配制或使用方法的细节，可参考这些 文件。
[0065] - (I ((3S，4S) -4-氨基-1- (4- (3, 3-二氟吡咯烷-1-基）-1，3, 5-三嗪-2-基）吡 咯烷-3-基）-5, 5-二氟哌啶-2-酮或其可药用盐：
[0066] CN 105126105 A 说明书 7/26 页
[0067] 该化合物及其制备方法公开在WO 2007/148185及US 20070299076中。因此，例 如关于有关该化合物或其盐的制备、配制或使用方法的细节，可参考这些文件。
[0068] -(2S，4S)-1-{2-[(3S，lR)-3-(lH-l，2,4-三唑-1-基甲基）环戊基氨基]-乙酰 基}_4_氟吡咯烷-2-甲腈（还称为米格列汀（melogliptin))或其可药用盐：
[0070] 该化合物及其制备方法公开在WO 2006/040625及WO 2008/001195中。明确要求 保护的盐包括甲磺酸盐及对甲苯磺酸盐。因此，例如关于有关该化合物或其盐的制备、配制 或使用方法的细节，可参考这些文件。
[0071 ] - (R) -2- [6- (3-氨基-哌啶-1-基）-3-甲基-2, 4-二氧代-3, 4-二氢-2H-嘧 啶-1-基甲基]-4-氟-苄腈或其可药用盐：
[0073] 该化合物及其制备方法及用途公开在WO 2005/095381、US2007060530、WO 2007/033350、W0 2007/035629、W0 2007/074884、W02007/112368、TO 2008/114807、TO 2008/114800及WO 2008/033851中。明确要求保护的盐包括琥珀酸盐（WO 2008/067465)、 苯甲酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、（R)-扁桃酸盐及盐酸盐。因此，例如关于有关该化合 物或其盐的制备、配制或使用方法的细节，可参考这些文件。
[0074] -5-{(S)-2-[2-((S)_2-氰基-吡咯烷-1-基）-2_氧代-乙基氨基]-丙 基} -5- (1H-四唑-5-基）-10, 11-二氢-5H-二苯并[a, d]环庚三烯-2, 8-二甲酸双-二 甲基酰胺或其可药用盐：
[0075] CN 105126105 A 说明书 8/26 页
[0076] 该化合物及其制备方法公开在WO 2006/116157及US 2006/270701中。因此，例 如关于有关该化合物或其盐的制备、配制或使用方法的细节，可参考这些文件。
[0077] -3- {(2S, 4S) -4- [4- (3-甲基-1-苯基-IH-吡唑-5-基）哌嗪-1-基]吡咯 烷-2-基羰基}噻唑烷（还称为特力列汀（teneligliptin))或其可药用盐：
[0078] 该化合物及其制备方法公开在WO 02/14271中。具体盐公开在W02006/088129及 TO 2006/118127中（尤其包括盐酸盐、氢溴酸盐）。使用此化合物的组合疗法阐述于TO 2006/129785中。因此，例如关于有关该化合物或其盐的制备、配制或使用方法的细节，可参 考这些文件。
[0079] -[(2?-1-{[(31?)-吡咯烷-3-基氨基]乙酰基}吡咯烷-2-基]硼酸（还称为度 特列汀（dutogliptin))或其可药用盐：
[0080] 该化合物及其制备方法公开在WO 2005/047297、WO 2008/109681及WO 2009/009751中。具体盐公开在WO 2008/027273中（包括柠檬酸盐、酒石酸盐）。此化合 物的制剂阐述于WO 2008/144730中。因此，例如关于有关该化合物或其盐的制备、配制或 使用方法的细节，可参考这些文件。
[0081] - (2S, 4S)-1-[2_ [ (4_乙氧基幾基二环[2. 2. 2]辛-1-基）氛基]乙醜基]_4_氣 吡咯烷-2-甲腈或其可药用盐：
[0082] 该化合物及其制备方法公开在WO 2005/075421、US 2008/146818及WO 2008/114857中。因此，例如关于有关该化合物或其盐的制备、配制或使用方法的细节，可参 考这些文件。
[0083] -2-({6-[(3R)-3-氨基-3-甲基哌啶-1-基]-1,3-二甲基-2,4-二氧 代-1，2, 3, 4-四氢-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基}甲基）-4-氟苄腈或其可药用盐，或 6-[ (3R) -3-氨基-哌啶-1-基]-5- (2-氯-5-氟-苄基）-1，3-二甲基-1，5-二氢-吡咯 并[3, 2-d]嘧啶-2, 4-二酮或其可药用盐：
[0084] 这些化合物及其制备方法分别公开在WO 2009/084497及W02006/068163中。因 此，例如关于有关这些化合物或其盐的制备、配制或使用方法的细节，可参考这些文件。
[0085] 为避免任何疑问，上文所引用各上述文件的公开内容的全文在此引入作为参考。
[0086] 在本发明范围内，现在已令人吃惊地发现，如本文所定义的DPP-4抑制剂具有 令人吃惊且特别有利的性质，这些特性使得它们特别适于治疗和/或预防（包括预防或 减缓进展）代谢疾病，特别是糖尿病（尤其是II型糖尿病）及其相关病症（例如，糖尿 病并发症），尤其是在由于对二甲双胍不耐受或禁忌而不适合二甲双胍治疗的患者（in patients for whom metformin therapy is inappropriate due to intolerability or contraindication against merformin)中，例如由于对二甲双胍不耐受或禁忌而无资格 选用二甲双胍治疗的患者或需要二甲双胍剂量减少的患者。
[0087] 因此，本发明提供如本文定义的DPP-4抑制剂，其用于治疗和/或预防由于对二甲 双胍不耐受或禁忌而不适合二甲双胍治疗的患者的代谢疾病，特别是II型糖尿病。
[0088] 本发明进一步提供如本文定义的DPP-4抑制剂的用途，其用于制备治疗和/或预 防由于对二甲双胍不耐受或禁忌而不适合二甲双胍治疗的患者的代谢疾病，特别是II型 糖尿病的药物组合物。
[0089] 本发明进一步提供一种药物组合物，其用于治疗和/或预防由于对二甲双胍不耐 受或禁忌而不适合二甲双胍治疗的患者的代谢疾病，特别是II型糖尿病，所述药物组合物 包含如本文定义的DPP-4抑制剂以及任选地一种或多种可药用载体和/或稀释剂。
[0090] 本发明进一步提供固定或不固定组合（fixed or non-fixed combination)，包括 试剂盒，其用于治疗和/或预防由于对二甲双胍不耐受或禁忌而不适合二甲双胍治疗的患 者的代谢疾病，特别是II型糖尿病，所述组合包含如本文定义的DPP-4抑制剂和任选地一 种或多种其它活性物质，例如任一本文所提及的其他活性物质。
[0091] 本发明进一步提供如本文定义的DPP-4抑制剂与一种或多种其它活性物质（例 如，任一本文所提及的其他活性物质）组合在制备药物组合物中的用途，所述药物组合物 用于治疗和/或预防由于对二甲双胍不耐受或禁忌而不适合二甲双胍治疗的患者的代谢 疾病，特别是II型糖尿病。
[0092] 本发明进一步提供药物组合物，其用于治疗和/或预防由于对二甲双胍不耐受或 禁忌而不适合二甲双胍治疗的患者的代谢疾病，特别是II型糖尿病，该药物组合物包含如 本文定义的DPP-4抑制剂和任选地一种或多种其它活性物质（例如，任一本文所提及的 其他活性物质），例如单独（separate)、依次（sequential)、同时（simultaneous)、并行 (concurrent)或按时间顺序交叉（chronologically staggered)使用这些活性成份。
[0093] 本发明进一步提供一种治疗和/或预防由于对二甲双胍不耐受或禁忌而不适合 二甲双胍治疗的患者的代谢疾病，特别是II型糖尿病的方法，所述方法包含向有此需要的 患者（特别是人类患者）给药有效量的如本文定义的DPP-4抑制剂，其任选单独给予或与 有效量的一种、两种或更多种其它活性物质（例如，任一本文所提及的其他活性物质）组 合，例如单独、依次、同时、并行或按时间顺序交叉给予。
[0094] 此外，如本文定义的DPP-4抑制剂可用于在由于对二甲双胍不耐受或禁忌而不适 合二甲双胍治疗的患者中的一种或多种下述方法：
[0095] -预防代谢疾病、减缓代谢疾病的进展、延迟或治疗代谢疾病；
[0096] -改良血糖控制和/或减少空腹血糖、餐后血糖和/或糖基化血红蛋白HbAlc ;
[0097] -预防选自糖尿病并发症的病况或病症、减缓该病况或病症的进展、延迟或治疗该 病况或病症；
[0098] -减轻体重或防止体重增加或促进体重减轻；
[0099] -预防或治疗胰腺β细胞变性和/或改良和/或恢复胰腺β细胞功能和/或刺 激和/或恢复胰腺胰岛素分泌功能；和/或
[0100] -维持和/或改良胰岛素敏感性和/或治疗或预防高胰岛素血症和/或胰岛素抵 抗。
[0101] 在无资格选用二甲双胍治疗的患者中，通过本发明疗法改善的这些代谢疾病或病 症的实例，包括但不限于，I型糖尿病、π型糖尿病、葡萄糖耐受不良（inadequate glucose tolerance)、膜岛素抵抗、尚血糖、尚血脂、尚胆固醇血症、血脂异常、代谢综合征X、肥胖症、 高血压、慢性全身性炎症、视网膜病变、神经病、肾病、动脉粥样硬化、内皮功能障碍及骨质 疏松症。
[0102] 本发明进一步提供如本文定义的DPP-4抑制剂在制备药物中的用途，该药物用于 一种或多种以下目的：
[0103] -预防、减缓代谢疾病或疾病的进展、延迟或治疗该代谢疾病或疾病，例如，I型糖 尿病、Π 型糖尿病、葡萄糖耐受不良（impaired glucose tolerance, IGT)、空腹血糖异常 (impaired fasting blood glucose, IFG)、高血糖、餐后高血糖、超重、肥胖症、血脂异常、高 血脂、高胆固醇血症、高血压、动脉粥样硬化、内皮功能障碍、骨质疏松症、慢性全身性炎症、 视网膜病变、神经病、肾病和/或代谢综合征；
[0104] -改良血糖控制和/或减少空腹血糖、餐后血糖和/或糖基化血红蛋白HbAlc ;
[0105] -预防、减缓、延迟或逆转葡萄糖耐受不良（IGT)、空腹血糖异常（IFG)、胰岛素抵 抗和/或自代谢综合征至II型糖尿病的进展；
[0106] -预防糖尿病并发症、降低其风险、减缓其进展、延迟或治疗该糖尿病并发症， 例如微血管及大血管病变，例如肾病、微量或大量蛋白尿（macroalbuminuria)、蛋白尿 (proteinuria)、视网膜病变、白内障、神经病、学习或记忆损伤、神经变性或认知障碍、心血 管或脑血管疾病、组织缺血、糖尿病足或溃疡、动脉粥样硬化、、高血压、内皮功能障碍、心肌 梗塞、急性冠状动脉综合症、不稳定型心绞痛、稳定型心绞痛、外周动脉闭塞性疾病、心肌 病、心力衰竭、心率失调、血管狭窄和/或中风；
[0107] -减轻体重或防止体重增加或促进体重减轻；
[0108] -预防、减缓、延迟或治疗胰腺β细胞变性和/或胰腺β细胞功能衰退和/或改 良和/或恢复胰腺β细胞功能和/或刺激和/或恢复胰腺胰岛素分泌功能；
[0109] -预防、减缓、延迟或治疗非酒精性脂肪肝疾病（NAFLD)，包括肝脏脂肪变性、非酒 精性脂肝炎（NASH)和/或肝纤维化；
[0110] -预防第一次或第二次常规（口服）抗高血糖单一或组合疗法无效的II型糖尿 病、减缓其进展、延迟或治疗所述疾病；
[0111] -达成充足治疗效果所需的常规的抗高血糖药物的剂量减
文档序号 :
【 9405547 】
技术研发人员：克劳斯.杜吉,伊娃.U.格雷夫莫迪,鲁丝.哈珀,汉斯-于尔根.沃勒
技术所有人：勃林格殷格翰国际有限公司
备 注：该技术已申请专利，仅供学习研究，如用于商业用途，请联系技术所有人。
声 明 ：此信息收集于网络，如果你是此专利的发明人不想本网站收录此信息请联系我们，我们会在第一时间删除
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