不适合二甲双胍治疗的患者的糖尿病的治疗的制作方法
[0183] · 1_[(4, 6-二甲基-嘧啶-2-基）甲基]-3-甲基-7-(2- 丁 炔-1-基）-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基）-黄嘌呤（参照WO 2005/085246,实施例1(82)):
[0185] · 1-[(喹喔啉-6-基）甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基）-8-((R)-3-氨基-哌 啶-1-基）-黄嘌呤（参照WO 2005/085246,实施例1 (83)):
[0187] 这些DPP-4抑制剂不同于结构上相当的DPP-4抑制剂，因为它们组合了优越效力 和长效与有利的药理学特性、受体选择性及有利的副作用性质或带来意想不到的治疗优点 或改善，当与其它药物活性物质组合时。它们的制备公开在所提及的文献中。
[0188] 在本发明实施方案A的上述DPP-4抑制剂中，更优选的DPP-4抑制剂为1_[ (4-甲 基-喹唑啉-2-基）甲基]-3-甲基-7- (2- 丁炔-1-基）-8- (3- (R)-氨基-哌啶-1-基）-黄 嘌呤，特别是其游离碱（其还称为BI 1356)。
[0189] 除非另有说明，否则根据本发明，应当理解上文及下文所提及的活性化合物（包 括DPP-4抑制剂）的定义还包含其可药用盐以及其水合物、溶合物及多晶型形式。关于其 盐、水合物及多晶型形式，特别提及的为那些在本文中所提及的物质。
[0190] 关于实施方案A，用于合成本发明实施方案A的DPP-4抑制剂的方法对于本领域的 技术人员是公知的。有利地，本发明实施方案A的DPP-4抑制剂可使用如文献中所阐述的 合成方法来制备。因此，例如，式（I)的嘌呤衍生物可如WO 2002/068420、W0 2004/018468、 WO 2005/085246、TO2006/029769或TO 2006/048427中所阐述来获得，其公开内容在此引 入作为参考。式（Π )的嘌呤衍生物可如（例如）W0 2004/050658或WO 2005/110999中 所阐述来获得，其公开内容在此引入作为参考。式（III)及（IV)的嘌呤衍生物可如（例 如）WO 2006/068163、WO 2007/071738或WO 2008/017670中所阐述获得，其公开内容在此 引入作为参考。上文特别提及的那些DPP-4抑制剂的制备公开在与本发明相关的所提及 文献中。具体DPP-4抑制剂的多晶形晶体改良及制剂分别公开在WO 2007/128721及TO 2007/128724中，其公开内容在此引入作为参考。具体DPP-4抑制剂与二甲双胍或其它组合 药物的制剂阐述于PCT/EP2009053978中，其公开内容在此引入作为参考。BI 1356/二甲双 胍双重组合的典型剂量强度为2. 5/500毫克、2. 5/850毫克及2. 5/1000毫克。
[0191] 关于实施方案B，用于合成实施方案B的DPP-4抑制剂的方法阐述于科学文献中和 /或公开专利文件，特别是那些本文所引用的文献。
[0192] 对于在温血脊椎动物（特别是人类）中的医药应用而言，本发明化合物通常以 0. 001-100毫克/千克体重、优选地以0. 1-15毫克/千克的剂量使用，在每一情形下每天使 用1-4次。出于此目的，任选与其它活性物质组合的化合物可与一种或多种惰性常规的载 体和/或稀释剂一起掺入，例如与玉米淀粉、乳糖、葡萄糖、微晶纤维素、硬脂酸镁、聚乙烯 吡咯烷酮、柠檬酸、酒石酸、水、水/乙醇、水/甘油、水/山梨糖醇、水/聚乙二醇、丙二醇、 十六烷基硬脂醇、羧甲基纤维素或脂肪物质（例如，硬脂肪）或其适宜混合物一起掺入到常 规的盖仑制剂（例如，素片或包衣片、胶囊、粉剂、悬浮液或栓剂）中。
[0193] 因此，包含如本文所定义DPP-4抑制剂的本发明药物组合物由本领域技术人员使 用如本领域所述可药用制剂的赋形剂来制备。这些赋形剂的实施例包含但不限于稀释剂、 粘合剂、载体、填充剂、润滑剂、流动促进剂、结晶延缓剂、崩解剂、增溶剂、着色剂、PH调节 剂、表面活性剂和乳化剂。
[0194] 用于实施方案A化合物的适宜稀释剂的实例包括纤维素粉末、磷酸氢钙、赤藻糖 醇、低取代的羟丙基纤维素、甘露糖醇、预胶化淀粉或木糖醇。在那些稀释剂中，重点在于甘 露糖醇、低取代的羟丙基纤维素和预胶化淀粉。
[0195] 用于实施方案A化合物的适宜润滑剂的实例包括滑石粉、聚乙二醇、山嵛酸钙、硬 脂酸钙、氢化蓖麻油或硬脂酸镁。在那些润滑剂中，重点在于硬脂酸镁。
[0196] 用于实施方案A化合物的适宜粘合剂的实例包括共聚维酮（乙烯基吡咯烷酮与其 它乙烯基衍生物的共聚物）、羟丙基甲基纤维素（HPMC)、羟丙基纤维素（HPC)、聚乙烯基吡 咯烷酮（聚维酮）、预胶化淀粉或低取代的羟丙基纤维素（L-HPC)。在那些粘合剂中，重点 在于共聚维酮和预胶化淀粉。
[0197] 用于实施方案A化合物的适宜崩解剂的实例包括玉米淀粉或交聚维酮。在那些崩 解剂中，重点在于调玉米淀粉。
[0198] 制备本发明实施方案A的DPP-4抑制剂的药物制剂的适宜方法为
[0199] ?将与适宜压片赋形剂呈粉末混合物形式的活性物质直接压片；
[0200] ?用适宜赋形剂制粒，随后与适宜赋形剂混合且随后压片以及薄膜包衣；或
[0201] ?将粉末混合物或颗粒包装成胶囊。
[0202] 适宜的制粒方法为
[0203] ?在强力混合器中湿法制粒，随后通过流化床干燥；
[0204] #一罐式制粒（one-pot ganulation);
[0205] ?流化床制粒；或
[0206] 鲁用适宜赋形剂干法制粒（例如，通过滚筒压缩），随后压片或包装成胶囊。
[0207] 本发明实施方案A的DPP-4抑制剂的示例性组合物包含第一稀释剂甘露糖醇、具 有额外粘合剂特性的作为第二稀释剂的预胶化淀粉、粘合剂聚维酮、崩解剂玉米淀粉，和作 为润滑剂的硬脂酸镁，其中聚维酮和/或玉米淀粉为可选的。
[0208] 关于本发明DPP-4抑制剂的剂型、制剂及给药细节，可参考科学文献和/或公开的 专利文件，特别是那些本文所引用的文献。
[0209] 关于第一个实施方案（实施方案A)，当实施方案A中本文所提及的DPP-4抑制剂 经静脉内给予时，其通常所需的剂量为〇. 1毫克至10毫克、优选〇. 25毫克至5毫克，当口 服给药时，为0. 5毫克至100毫克、优选2. 5毫克至50毫克或0. 5毫克至10毫克、更优选 2. 5毫克至10毫克或1毫克至5毫克，在每一情形下每天给予1-4次。因此，当口服给药时， 1-[(4_甲基-喹唑啉-2-基）甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基）-8-(3-(R)_氨基-哌 啶-1-基）-黄嘌呤的剂量为例如0. 5毫克至10毫克/患者/天、优选2. 5毫克至10毫克 或1毫克至5毫克/患者/天。
[0210] 使用包含实施方案A中本文所提及的DPP-4抑制剂的药物组合物所制备的剂型 以0.1-100毫克的剂量范围含有活性成份。因此，例如，1-[ (4-甲基-喹唑啉-2-基）甲 基]-3-甲基-7- (2- 丁炔-1-基）-8- (3- (R)-氨基-哌啶-1-基）-黄嘌呤的特定剂量强 度为0.5毫克、1毫克、2. 5毫克、5毫克和10毫克。
[0211] 关于第二实施方案（实施方案B)，在实施方案B中欲给药至哺乳动物（例如人类， 例如约70千克体重）的本文所提及DPP-4抑制剂的剂量通常可为约0. 5毫克至约350毫 克、例如约10毫克至约250毫克、优选20-200毫克、更优选20-100毫克活性部分/人/天， 或约0. 5毫克至约20毫克、优选2. 5-10毫克/人/天，优选地分成1-4个单个剂量，这些 剂量的（例如）大小可相同。单独剂量强度包含（例如）1〇、25、40、50、75、100、150和200 毫克DPP-4抑制剂活性部分。
[0212] DPP-4抑制剂西他列汀的剂量强度通常介于25毫克与200毫克活性部分之间。西 他列汀的推荐剂量针对活性部分（游离碱无水物）计算为100毫克，每天一次。西他列汀 游离碱无水物（活性部分）的单位剂量强度为25、50、75、100、150和200毫克。西他列汀 的具体单位剂量强度（例如每片）为25、50及100毫克。药物组合物中使用等量的磷酸 西他列汀单水合物与西他列汀游离碱无水物，即分别为32. 13、64. 25、96. 38、128. 5、192. 75 和257毫克。将剂量经调节的25毫克及50毫克西他列汀用于肾衰竭患者。西他列汀/二 甲双胍双重组合的典型剂量强度为50/500毫克及50/1000毫克。
[0213] DPP-4抑制剂维格列汀的剂量范围通常介于每日10毫克与150毫克之间、具体而 言介于每日25晕克与150晕克、25晕克与100晕克或25晕克与50晕克或50晕克与100 毫克之间。每日口服剂量的特定实施例为25、30、35、45、50、55、60、80、100或150毫克。在 更具体方面中，维格列汀的日给予量可介于25毫克与150毫克之间或介于50毫克与100 毫克之间。在另一更具体方面中，维格列汀的日给予量可为50毫克或100毫克。活性成份 的施用每天可至多发生三次、优选地每天一次或两次。具体剂量强度为50毫克或100毫克 维格列汀。维格列汀/二甲双胍双重组合的典型剂量强度为50/850毫克和50/1000毫克。
[0214] 阿格列汀可以如下日剂量给予患者：介于5毫克/天与250毫克/天之间，任选介 于10毫克与200毫克之间，任选介于10毫克与150毫克之间，且任选介于10毫克与100 毫克阿格列汀之间（在每一情形下皆基于阿格列汀的游离碱形式的分子量）。因此，可使用 的具体剂量包括但不限于每天10毫克、12. 5毫克、20毫克、25毫克、50毫克、75毫克和100 毫克阿格列汀。阿格列汀可以其游离碱形式或可药用盐形式给予。
[0215] 沙格列汀可以如下日剂量给予患者：介于2. 5毫克/天与100毫克/天之间，任选 介于2. 5毫克与50毫克之间。可使用的具体剂量包括但不限于每天2. 5毫克、5毫克、10 毫克、15毫克、20毫克、30毫克、40毫克、50毫克和100毫克沙格列汀。沙格列汀/二甲双 胍双重组合的典型剂量强度为2. 5/500毫克及2. 5/1000毫克。
[0216] 本发明DPP-4抑制剂的具体实施方案指那些以低剂量治疗有效的口服给药的 DPP-4抑制剂，例如以〈100毫克或〈70毫克/患者/天、优选〈50毫克、更优选〈30毫克或 〈20毫克、甚至更优选1毫克至10毫克/患者/天（若需要，分成1-4个单个剂量，特别是 1或2个单个剂量，其大小可相同）、特别是1毫克至5毫克（更具体而言为5毫克），优选 地每天一次口服给药、更优选地在一天中任何时间在伴随或不伴随食物情况下给予。
[0217] 在本发明范围内欲强调的特别优选的DPP-4抑制剂为1-[(4_甲基-喹唑 啉-2-基）甲基]-3-甲基-7- (2- 丁炔-1-基）-8- (3- (R)-氨基-哌啶-1-基）-黄嘌呤 (还称为BI 1356)。BI 1356显示高效力、24小时持续作用以及宽的治疗窗。在每日一次 服用1、2.5、5或10毫克BI 1356的多个口服剂量达12天的II型糖尿患者中，BI 1356显 示出有利的药效学和药代动力学性质（例如，参见下表1):快速达到稳态（例如，在所有剂 量组中，在治疗第二天与第五天间达到稳态血药浓度（大于在第13天时给药前血浆浓度的 90% ))、较少累积（例如，在高于1毫克剂量下平均累积比RA，AUC< 1. 4)以及保持DPP-4抑 制的长效（例如，在5毫克及10毫克剂量水平具有几乎完全（>90% )DPP-4抑制，即在稳态 下分别为92. 3和97. 3 %抑制，及在摄取药物后经24小时间隔有>80 %抑制）、以及以彡2. 5 毫克的剂量餐后2小时血糖偏移显着降低达多80% (在第一天时即已达到此降低），其中 在第一天尿中所排泄无变化母体化合物的累积量低于所给予剂量的1 %且在第12天时增 加至不超过约3-6% (对于所给予的口服剂量，肾清除率CLR，SS为约14-约70mL/min，例如 对于5毫克剂量，肾清除率为约70ml/min)。在患有II型糖尿病人群中，BI 1356显示出与 安慰剂相似的安全性及耐受性。使用约多5毫克的低剂量，BI 1356可作为每日一次的可靠 口服药物，DPP-4抑制可持续整个24小时。在治疗口服剂量水平，BI 1356主要经肝排泄， 仅有一小部分（约〈7%的口服给药剂量）经肾排泄。BI 1356主要经胆无变化地排泄。经 肾消除的BI 1356部分随时间及剂量的增加仅略有增加，因此根据患者的肾功能可能无需 改变BI 1356的剂量。非肾消除的BI1356由于其低累积可能性及宽安全边际量可对肾功 能不全及糖尿病性肾患者病率较高的患者人群具有明显益处。
[0218] 表1 :于稳态下（第12天）BI 1356的药代动力学参数的几何平均值（gMean)及 几何变异系数（gCV)
[0220] *中值及范围[最小值-最大值]
[0221] NC由于大部分值低于定量下限而未计算
[0222] 由于不同代谢功能病症通常同时发生，因此经常需要使多种不同活性成份相互组 合。因此，视所诊断的功能病症而定，若使DPP-4抑制剂与常规用于各个病症的活性物质组 合，可获得改良的治疗结果，这些活性物质为（例如）一种或多种选自其它抗糖尿病物质中 的活性物质，尤其降低血液中血糖浓度或脂浓度、升高血液中HDL浓度、降低血压或治疗动 脉粥样硬化或肥胖症所需的活性物质。
[0223] 上述DPP-4抑制剂除其用于单一治疗外还可与其它活性物质结合使用，借此可 获得改良的治疗结果。此组合治疗可作为这些物质的自由组合或以固定组合（例如以片 剂或胶囊）的形式给予。为此所需组合药物的药物制剂可以药物组合物购得或者可通 过本领域技术人员使用常规的方法来配制。可以药物组合物购得的活性物质在现有技 术的许多地方皆有阐述，例如 federal association of the pharmaceutical industry 的"Rote Liste ?_"每年出版的药物目录中，或每年更新的关于处方药的制造商信息汇 编(compilation of manufacturers? information on prescription drugs)(称为 "Physician' s Desk Reference)中。
[0224] 抗糖尿病组合药物的实施例为磺酰脲类，例如格列本脲、甲苯磺丁脲、格列美脲、 格列吡嗪、格列喹酮、格列波脲和格列齐特；那格列奈；瑞格列奈；噻唑烷二酮类，例如罗格 列酮及吡格列酮；PPARy调节剂，例如美塔格列生（metaglidase) ;PPAR-y激动剂，例如 GI 262570 ;PPAR-y拮抗剂；PPAR-γ/α调节剂，例如替格列扎（tesaglitazar)、莫格他唑 (muraglitazar)、阿格
文档序号 :
【 9405547 】
技术研发人员：克劳斯.杜吉,伊娃.U.格雷夫莫迪,鲁丝.哈珀,汉斯-于尔根.沃勒
技术所有人：勃林格殷格翰国际有限公司
备 注：该技术已申请专利，仅供学习研究，如用于商业用途，请联系技术所有人。
声 明 ：此信息收集于网络，如果你是此专利的发明人不想本网站收录此信息请联系我们，我们会在第一时间删除
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