一种地特胰岛素注射液的制备方法及其制备的地特胰岛素注射液的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物制剂学领域，具体涉及一种地特胰岛素注射液的制备方法及其制 备的地特胰岛素注射液。
【背景技术】
[0002] 地特胰岛素是长效的人胰岛素类似物，用于成人和儿童I型糖尿病以及成人II型 糖尿病。地特胰岛素经皮下注射后能形成稳定的双六聚体，作用稳定而持久，并且还可以与 血浆白蛋白可逆性结合，具有相对平缓的时间作用曲线，在有效控制空腹血糖的同时，引起 血糖波动及低血糖不良反应较少。地特胰岛素因其长效特性，患者仅需要每天1-2次在固 定的时间皮下注射给药。I型糖尿病患者和口服降糖药失效的II型糖尿病患者需要终身使 用胰岛素类产品控制血糖，因此在有效的前提下，保证药品的安全显得尤为重要。
[0003] 现有的地特胰岛素注射液均以中性、均一、澄明的溶液形式注射使用，为保证其安 全、有效、质量可控，地特胰岛素注射液中除有效成分地特胰岛素外还含有其他辅料。例如， 公告号CN1120019C的中国专利公开了通过加入甘油和/或甘露醇及氯化钠提高地特胰岛 素注射液稳定性的方法，以减少在贮藏过程相关物质和高分子蛋白等杂质的生成。公考号 CN101389650B的中国发明专利公开了具有高锌原子含量的、稳定性提高的地特胰岛素注射 液。上述现有技术都从调整辅料方面入手来解决制剂稳定性的问题，并未考虑通过优化制 备方法减少工艺杂质的产生，从而达到提高地特胰岛素注射液质量的目的。
[0004][0005] 药品制备方法的改进是提升其质量的有效手段。因此，有必要开发出一种新的地 特胰岛素注射液的制备方法，达到减少工艺杂质、提高地特胰岛素注射液质量的目的。
【发明内容】
[0006] 针对上述问题，本发明的一个目的在于提供一种地特胰岛素注射液的制备方法。 本发明通过优化地特胰岛素注射液的制备工艺，达到提高地特胰岛素注射液质量、缩短配 制周期、降低工艺能耗的目的。
[0007] 为了实现上述技术效果，本发明采用如下的技术方案：
[0008] -种地特胰岛素注射液的制备方法，所述地特胰岛素注射液由地特胰岛素、甘油、 间甲酚、苯酚、醋酸锌、氯化钠、磷酸氢二钠、盐酸、氢氧化钠和注射用水组成；包括如下步 骤：
[0009] (1)甘油用部分注射用水溶解，配制成甘油溶液；
[0010] ⑵所述甘油溶液分为三份，分别加入地特胰岛素、间甲酚和苯酷，混合均勾，得到 地特胰岛素-甘油溶液、间甲酚-甘油溶液和苯酚-甘油溶液；
[0011] (3)将所述地特胰岛素-甘油溶液、间甲酚-甘油溶液和苯酚-甘油溶液混合，搅 拌均匀，得到混合溶液I ;
[0012] (4)搅拌下，向所述混合溶液I中加入氢氧化钠溶液至pH = 9. 0~9. 5且溶液澄 清；
[0013] (5)醋酸锌、氯化钠、磷酸氢二钠分别用部分注射用水溶解，配制成醋酸锌溶液、氯 化钠溶液和磷酸氢二钠溶液；
[0014] (6)向步骤4中得到的溶液中依次顺序加入步骤5中得到的醋酸锌溶液、氯化钠溶 液和磷酸氢二钠溶液，搅拌均匀；
[0015] (7)搅拌下，向步骤6中得到的溶液中加入盐酸溶液至pH = 7. 3~7. 5 ;
[0016] (8)用注射用水定容至终体积。
[0017] 优选的，所述步骤1中，注射用水的用量占所述地特胰岛素注射液总体积的 60%~80%〇
[0018] 优选的，所述步骤2中，用于制备所述地特胰岛素-甘油溶液的甘油溶液不少于所 述甘油溶液总体积的30% ;用于制备所述间甲酚-甘油溶液的甘油溶液不少于所述甘油溶 液总体积的50% ;剩余的甘油溶液用于制备所述苯酚-甘油溶液。
[0019] 更优选的，所述步骤2中，用于制备所述地特胰岛素-甘油溶液的甘油溶液占所述 甘油溶液总体积的30 %~40%。
[0020] 更优选的，所述步骤2中，用于制备所述间甲酚-甘油溶液的甘油溶液占所述甘油 溶液总体积的50 %~60 %。
[0021] 进一步优选的，所述步骤2中，所述甘油溶液按照体积比3~4:5~6:2~1分为 三份（三份甘油溶液的体积百分比之和为100% )，分别加入地特胰岛素、间甲酚和苯酚，混 合均匀，得到地特胰岛素-甘油溶液、间甲酚-甘油溶液和苯酚-甘油溶液。
[0022] 优选的，所述步骤4中，所述氢氧化钠溶液的浓度为0. lmol/L。
[0023] 还优选的，所述步骤4中，调节pH = 9. 1~9. 2。
[0024] 优选的，所述步骤5中，配制所述醋酸锌溶液、氯化钠溶液和磷酸氢二钠溶液的注 射用水的用量各自独立地占所述地特胰岛素注射液总体积的〇. 3%~0. 5%。
[0025] 优选的，所述步骤7中，所述盐酸溶液的浓度为0. lmol/L。
[0026] 还优选的，所述步骤7中，调节pH = 7. 4。
[0027] 作为一个优选的实施方式，本发明提供一种地特胰岛素注射液的制备方法，所述 地特胰岛素注射液由地特胰岛素、甘油、间甲酚、苯酚、醋酸锌、氯化钠、磷酸氢二钠、盐酸、 氢氧化钠和注射用水组成；具体的操作步骤包括：
[0028] (1)甘油用占所述地特胰岛素注射液总体积60%~80%的注射用水溶解，配制成 甘油溶液；
[0029] (2)所述甘油溶液按照体积比3~4:5~6:2~1分为三份（三份甘油溶液的 体积百分比之和为100% )，分别加入地特胰岛素、间甲酚和苯酚，混合均匀，得到地特胰岛 素-甘油溶液、间甲酚-甘油溶液和苯酚-甘油溶液；
[0030] (3)所述地特胰岛素-甘油溶液、间甲酚-甘油溶液和苯酚-甘油溶液混合，搅拌 均匀，得到混合溶液I ;
[0031] (4)搅拌下，向所述混合溶液I中加入0· lmol/L氢氧化钠溶液至pH = 9. 1~9. 2 且溶液澄清；
[0032] (5)醋酸锌、氯化钠、磷酸氢二钠各自独立地用占所述地特胰岛素注射液总体积 0. 3%~0. 5%的注射用水溶解，配制成醋酸锌溶液、氯化钠溶液和磷酸氢二钠溶液；
[0033] (6)向步骤4中得到的溶液中依次顺序加入步骤5中得到的醋酸锌溶液、氯化钠溶 液和磷酸氢二钠溶液，搅拌均匀；
[0034] (7)搅拌下，向步骤6中得到的溶液中加入0. lmol/L盐酸溶液至pH = 7. 4 ;
[0035] (8)用注射用水定容至终体积。
[0036] 本发明所述制备方法，还包括过滤除菌。
[0037] 本发明的另一个目的，在于提供一种通过上述制备方法得到的地特胰岛素注射 液。
[0038] 优选的，所述地特胰岛素注射液中，含有地特胰岛素40-500IU/mL、甘油 14. 72-18. 4mg/mL、间甲酯 0· 5-4. Omg/mL、苯酷 0· 5-4. Omg/mL、梓 52-111. 8 μ g/mL、氣化纳 0· 29-3. 5mg/mL、憐酸氛二纳 0· 85-0. 9mg/mL。
[0039] 更优选的，所述地特胰岛素注射液含有地特胰岛素100IU/mL、甘油16mg/mL、间甲 酷 2. 06mg/mL、苯酷 I. 8mg/mL、锌 65. 4 μ g/mL、氯化钠 I. 17mg/mL、磷酸氢二钠 0· 89mg/mL。
[0040] 还优选的，所述地特胰岛素注射液含有地特胰岛素100IU/mL、甘油17mg/mL、间甲 酷 2. 2mg/mL、苯酷 I. 5mg/mL、锌 65. 4 μ g/mL、氯化钠 I. lmg/mL、磷酸氢二钠 0· 89mg/mL。
[0041] 本发明通过优化地特胰岛素注射液的制备工艺，使制备周期由现有技术的120分 钟缩短到40分钟左右，节省近三分之二的时间。由于制备时间的缩短，使成品的工艺杂质 大幅减少，从而提高了注射液的质量，保证患者用药安全。
【具体实施方式】
[0042] 以下参照具体的实施例来说明本发明。本领域技术人员能够理解，这些实施例仅 用于说明本发明，其不以任何方式限制本发明的范围。凡是不背离本发明构思的改变或等 同替代均包括在本发明的保护范围之内。
[0043] 下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的药 材原料、试剂材料等，如无特殊说明，均为市售购买产品。
[0044] 制备方法1 (本发明提供的制备方法）：（1)取IL烧杯，加入转子，置于磁力搅拌 器上，加入甘油和600mL注射用水，搅拌使甘油溶解配制成甘油溶液；（2)地特胰岛素、间 甲酚、苯酚分别用180mL、300mL、120mL所述甘油溶液预溶，得到地特胰岛素-甘油溶液、间 甲酚-甘油溶液和苯酚-甘油溶液；（3)所述地特胰岛素-甘油溶液、间甲酚-甘油溶液 和苯酚-甘油溶液混合，搅拌均匀，得到混合溶液I ;(4)搅拌下，向所述混合溶液I中加入 0. lmol/L的氢氧化钠溶液至pH = 9. 0~9. 5,使地特胰岛素迅速溶解，溶液澄清；（5)取3 只25mL烧杯，分别加入醋酸锌、氯化钠和磷酸氢二钠，并分别加入5mL注射用水溶解配制 成醋酸锌溶液、氯化钠溶液和磷酸氢二钠溶液；(6)向混合溶液I中依次顺序加入醋酸锌溶 液、氯化钠溶液和磷酸氢二钠溶液，搅拌均匀；（7)用注射用水定容至900mL，加入0. lmol/L 的盐酸溶液调节pH = 7. 4 ; (8)用注射用水定容至1L，过滤除菌即得。
[0045] 制备方法2(本发明提供的制备方法）：（1)取IL烧杯，加入转子，置于磁力搅拌 器上，加入甘油和800mL注射用水，搅拌使甘油溶解配制成甘油溶液；（2)地特胰岛素、间 甲酚、苯酚分别用320mL、400mL、80mL所述甘油溶液预溶，得到地特胰岛素-甘油溶液、间 甲酚-甘油溶液和苯酚-甘油溶液；（3)所述地特胰岛素-甘油溶液、间甲酚-甘油溶液 和苯酚-甘油溶液混合，搅拌均匀，得到混合溶液I ;(4)搅拌下，向所述混合溶液I中加入 0. lmol/L的氢氧化钠溶液至pH = 9. 1~9. 2,使地特胰岛素迅速溶解，溶液澄清；（5)取 25mL烧杯3只，分别加入醋酸锌、氯化钠和磷酸氢二钠，并分别加入3mL注射用水溶解配制 成醋酸锌溶液、氯化钠溶液和磷酸氢二钠溶液；(6)向混合溶液I中依次顺序加入醋酸锌溶 液、氯化钠溶液和磷酸氢二钠溶液，搅拌均匀；（7)用注射用水定容至900mL，加入0. lmol/L 的盐酸溶液调节pH = 7. 4 ; (8)用注射用水定容至1L，过滤除菌即得
文档序号 :
【 8371057 】
技术研发人员：郭银汉,武晓丽,王文娜,詹巾卓,孙洪艳,牛丁,赵颖,秦丽静
技术所有人：通化东宝药业股份有限公司
备 注：该技术已申请专利，仅供学习研究，如用于商业用途，请联系技术所有人。
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