一种地特胰岛素注射液的制备方法及其制备的地特胰岛素注射液的制作方法
[0046] 制备方法3(中国专利CN101389650B "实施例7"记载的制备方法）：（1)取IL烧 杯，加入转子，置于磁力搅拌器上，加入500mL注射用水和地特胰岛素，搅拌均匀，得到地特 胰岛素混悬液；（2)另取500mL烧杯，加入甘油和400mL注射用水配制成4%的甘油溶液； (3)取25mL烧杯5只，分别加入醋酸锌、苯酚、间甲酚、氯化钠和磷酸钠，并分别加入IOmL注 射用水溶解配制成醋酸锌溶液、苯酚溶液、间甲酚溶液、氯化钠溶液和磷酸钠溶液；(4)向 地特胰岛素混悬液中依次加入4 %的甘油溶液、醋酸锌溶液、苯酚溶液、间甲酚溶液、氯化钠 溶液和磷酸钠溶液，调节PH至7. 5 ; (5)用注射用水定容至1L，过滤除菌即得。
[0047] 上述制备方法中，各步搅拌时，转子的转速在200~400转/分钟范围内调节转 速，以既可以搅拌均匀、产生的泡沫又可以接受为度。
[0048] 实施例1不同方法制备的地特胰岛素注射液
[0049] 本实施所述地特胰岛素注射液含有地特胰岛素100IU/mL、甘油16mg/mL、间甲酚 2. 06mg/mL、苯酷 I. 8mg/mL、锌 65. 4 μ g/mL、氯化钠 I. 17mg/mL、磷酸氢二钠 0· 89mg/mL、盐 酸、氢氧化钠及注射用水，pH = 7. 4 ;按照上述的制备方法1、制备方法2和制备方法3分别 制备地特胰岛素注射液，并记录制备周期所需时间，结果见表1。
[0050] 实施例2不同方法制备的地特胰岛素注射液
[0051] 本实施所述地特胰岛素注射液含有地特胰岛素100IU/mL、甘油17mg/mL、间甲酚 2. 2mg/mL、苯酷 I. 5mg/mL、锌 65. 4 μ g/mL、氯化钠 I. lmg/mL、磷酸氢二钠 0· 89mg/mL、盐酸、 氢氧化钠及注射用水，pH = 7. 4 ;按照上述的制备方法1、制备方法2和制备方法3分别制 备地特胰岛素注射液，并记录制备周期所需时间，结果见表1。
[0052] 实施例3不同方法制备的地特胰岛素注射液
[0053] 本实施所述地特胰岛素注射液含有地特胰岛素200IU/mL、甘油18mg/mL、间甲酚 2. 7mg/mL、苯酷 0· 7mg/mL、锌 55 μ g/mL、氯化钠 0· 9mg/mL、磷酸氢二钠 0· 89mg/mL、盐酸、氢 氧化钠及注射用水，pH = 7. 4。按照上述的制备方法1、制备方法2和制备方法3分别制备 地特胰岛素注射液，并记录制备周期所需时间，结果见表1。
[0054] 实施例4不同方法制备的地特胰岛素注射液
[0055] 本实施所述地特胰岛素注射液含有地特胰岛素 60IU/mL、甘油14mg/mL、间甲酚 1. 7mg/mL、苯酷 I. 5mg/mL、锌 75 μ g/mL、氯化钠 0· 5mg/mL、磷酸氢二钠 0· 89mg/mL、盐酸、氢 氧化钠及注射用水，pH = 7. 4。按照上述的制备方法1、制备方法2和制备方法3分别制备 地特胰岛素注射液，并记录制备周期所需时间，结果见表1。
[0056] 实施例5不同方法制备的地特胰岛素注射液
[0057] 本实施所述地特胰岛素注射液含有地特胰岛素300IU/mL、甘油18mg/mL、间甲酚 3. 2mg/mL、苯酷 0· 9mg/mL、锌 96 μ g/mL、氯化钠 2. 5mg/mL、磷酸氢二钠 0· 89mg/mL、盐酸、氢 氧化钠及注射用水，pH = 7. 4。按照上述的制备方法1、制备方法2和制备方法3分别制备 地特胰岛素注射液，并记录制备周期所需时间，结果见表1。
[0058] 实施例6不同方法制备的地特胰岛素注射液
[0059] 本实施所述地特胰岛素注射液含有地特胰岛素150IU/mL、甘油17mg/mL、间甲酚 3. lmg/mL、苯酷 I. 9mg/mL、锌 80 μ g/mL、氯化钠 2. 3mg/mL、磷酸氢二钠 0· 89mg/mL、盐酸、氢 氧化钠及注射用水，pH = 7. 4。按照上述的制备方法1、制备方法2和制备方法3分别制备 地特胰岛素注射液，并记录制备周期所需时间，结果见表1。
[0060] 表1实施例1-6地特胰岛素注射液的制备周期时间
【主权项】
1. 一种地特胰岛素注射液的制备方法，所述地特胰岛素注射液由地特胰岛素、甘油、间 甲酚、苯酚、醋酸锌、氯化钠、磷酸氢二钠、盐酸、氢氧化钠和注射用水组成；包括如下步骤： (1) 甘油用部分注射用水溶解，配制成甘油溶液； (2) 所述甘油溶液分为三份，分别加入地特胰岛素、间甲酚和苯酚，混合均匀，得到地特 胰岛素-甘油溶液、间甲酚-甘油溶液和苯酚-甘油溶液； (3) 将所述地特胰岛素-甘油溶液、间甲酚-甘油溶液和苯酚-甘油溶液混合，搅拌均 匀，得到混合溶液I; (4) 搅拌下，向所述混合溶液I中加入氢氧化钠溶液至pH= 9.O~9. 5且溶液澄清； (5) 醋酸锌、氯化钠、磷酸氢二钠分别用部分注射用水溶解，配制成醋酸锌溶液、氯化钠 溶液和磷酸氢二钠溶液； (6) 向步骤4中得到的溶液中依次顺序加入步骤5中得到的醋酸锌溶液、氯化钠溶液和 磷酸氢二钠溶液，搅拌均匀； (7) 搅拌下，向步骤6中得到的溶液中加入盐酸溶液至pH= 7. 3~7. 5 ; (8) 用注射用水定容至终体积。
2. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1中，注射用水的用量占所 述地特胰岛素注射液总体积的60 %~80 %。
3. 根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2中，用于制备所述地 特胰岛素-甘油溶液的甘油溶液不少于所述甘油溶液总体积的30% ;用于制备所述间甲 酚-甘油溶液的甘油溶液不少于所述甘油溶液总体积的50% ;剩余的甘油溶液用于制备所 述苯酚-甘油溶液。
4. 根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2中，用于制备所述地特胰 岛素-甘油溶液的甘油溶液占所述甘油溶液总体积的30%~40% ; 优选的，所述步骤2中，用于制备所述间甲酚-甘油溶液的甘油溶液占所述甘油溶液总 体积的50 %~60% ; 更优选的，所述步骤2中，所述甘油溶液按照体积比3~4:5~6:2~1分为三份，分 别加入地特胰岛素、间甲酚和苯酚，混合均匀，得到地特胰岛素-甘油溶液、间甲酚-甘油溶 液和苯酚-甘油溶液。
5. 根据权利要求1至4中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述步骤4中，所述氢 氧化钠溶液的浓度为〇.lmol/L; 优选的，所述步骤4中，调节pH= 9. 1~9. 2。
6. 根据权利要求1至5中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述步骤5中，配制所 述醋酸锌溶液、氯化钠溶液和磷酸氢二钠溶液的注射用水的用量各自独立地占所述地特胰 岛素注射液总体积的〇. 3%~0. 5%。
7. 根据权利要求1至6中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述步骤7中，所述盐 酸溶液的浓度为〇?lmol/L; 优选的，所述步骤7中，调节pH= 7. 4。
8. -种地特胰岛素注射液的制备方法，所述地特胰岛素注射液由地特胰岛素、甘油、间 甲酚、苯酚、醋酸锌、氯化钠、磷酸氢二钠、盐酸、氢氧化钠和注射用水组成；具体的操作步骤 包括： (1) 甘油用占所述地特胰岛素注射液总体积60%~80%的注射用水溶解，配制成甘油 溶液； (2) 所述甘油溶液按照体积比3~4:5~6:2~1分为三份，分别加入地特胰岛素、间 甲酚和苯酚，混合均匀，得到地特胰岛素-甘油溶液、间甲酚-甘油溶液和苯酚-甘油溶液； (3) 将所述地特胰岛素-甘油溶液、间甲酚-甘油溶液和苯酚-甘油溶液混合，搅拌均 匀，得到混合溶液I; (4) 搅拌下，向所述混合溶液I中加入0.lmol/L氢氧化钠溶液至pH= 9. 1~9. 2且溶 液澄清； (5) 醋酸锌、氯化钠、磷酸氢二钠各自独立地用占所述地特胰岛素注射液总体积 0. 3%~0. 5%的注射用水溶解，配制成醋酸锌溶液、氯化钠溶液和磷酸氢二钠溶液； (6) 向步骤4中得到的溶液中依次顺序加入步骤5中得到的醋酸锌溶液、氯化钠溶液和 磷酸氢二钠溶液，搅拌均匀； (7) 搅拌下，向步骤6中得到的溶液中加入0?lmol/L盐酸溶液至pH= 7. 4 ; (8) 用注射用水定容至终体积。
9. 根据权利要求1至8中任一项所述的制备方法，其特征在于，还包括过滤除菌。
10. -种地特胰岛素注射液，其特征在于，通过权利要求1至9中任一项所述制备方法 得到； 优选的，所述地特胰岛素注射液中，含有地特胰岛素40-500IU/mL、甘油 14. 72-18. 4mg/mL、间甲酯 0? 5-4.Omg/mL、苯酷 0? 5-4.Omg/mL、梓 52-111. 8yg/mL、氣化纳 0? 29-3. 5mg/mL、憐酸氛二纳 0? 85-0. 9mg/mL; 更优选的，所述地特胰岛素注射液含有地特胰岛素l〇〇IU/mL、甘油16mg/mL、间甲酚 2. 06mg/mL、苯酷I. 8mg/mL、锌 65. 4yg/mL、氯化钠I. 17mg/mL、磷酸氢二钠 0? 89mg/mL; 还优选的，所述地特胰岛素注射液含有地特胰岛素l〇〇IU/mL、甘油17mg/mL、间甲酚 2. 2mg/mL、苯酷I. 5mg/mL、锌 65. 4yg/mL、氯化钠I.lmg/mL、磷酸氢二钠 0? 89mg/mL。
【专利摘要】本发明提供一种地特胰岛素注射液的制备方法及其制备得到的地特胰岛素注射液。所述制备方法主要操作包括：用部分注射用水溶解甘油得到甘油溶液，分为三份，分别加入地特胰岛素、间甲酚和苯酚；先将这三种溶液混合均匀，得到混合溶液I，用氢氧化钠溶液调pH＝9.0～9.5；醋酸锌、氯化钠、磷酸氢二钠分别用部分注射用水溶解，然后顺序加入混合溶液I中，再用盐酸溶液调pH＝7.3～7.5；最后用注射用水定容至终体积。本发明所述制备方法能够使地特胰岛素及其它辅料迅速溶解，显著缩短制备周期时间，降低制备过程中产生的工艺杂质，提高地特胰岛素注射液的质量，同时减少工艺能耗，提高生产速度，更适应规模化生产需求。
【IPC分类】A61K9-08, A61P5-48, A61K38-28
【公开号】CN104689302
【申请号】CN201510061593
【发明人】郭银汉, 武晓丽, 王文娜, 詹巾卓, 孙洪艳, 牛丁, 赵颖, 秦丽静
【申请人】通化东宝药业股份有限公司
【公开日】2015年6月10日
【申请日】2015年2月5日
文档序号 :
【 8371057 】
技术研发人员：郭银汉,武晓丽,王文娜,詹巾卓,孙洪艳,牛丁,赵颖,秦丽静
技术所有人：通化东宝药业股份有限公司
备 注：该技术已申请专利，仅供学习研究，如用于商业用途，请联系技术所有人。
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