三磷酸胞苷二钠晶体及其冻干粉针剂的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药领域，尤其是涉及一种新的三磷酸胞苷二钠晶体及其冻干粉针 剂。
【背景技术】
[0002] 三磷酸胞苷二钠化学名称为胞嘧啶核苷-5' -磷酸酯二钠，是核苷酸衍生物，在体 内参与磷脂类合成代谢。能够穿过血一脑脊液屏障，它是脑磷脂合成与核酸代谢的中间产 物和能量来源，也能提高神经细胞膜性结构的稳定性和重建能力、支持神经细胞存活、延缓 细胞衰老死亡、提高神经细胞抗损伤能力、促进神经突起生长。本品可以有效地防止神经细 胞损伤或缺血后的继发死亡，还可以稳定肝细胞膜，促进肝细胞损伤后修复，对于血管硬化 引起的心肌和脑组织有营养、促进再生和修复作用。
[0003] 三磷酸胞苷二钠为白色块状物或粉末，对温度比较敏感，在常温下其分子的磷酸 键容易断裂，迅速降解为一磷酸胞苷钠和二磷酸胞苷二钠，有效成分快速下降，影响药物的 疗效和安全性，所以三磷酸胞苷二钠具有热不稳定性。其原料药要求在冷处保存，制剂规定 在阴凉处保存，且储存时间短。
[0004] 专利CN102757471A公开了一种新活性三磷酸胞苷二钠化合物及其药物组合物， 所述的三磷酸胞苷二钠化合物用粉末X射线衍射测定法测定，以2 0 ±0. 2°衍射角表示 的X射线粉末衍射图谱在 7.43°、9.88°、12.52°、14.92°、16.37°、19.58°、21.88°、 23. 57°、25. 26°、30. 69°、33. 05°和34. 32°处显示出特征衍射峰。该化合物稳定性得到 显著提高，长时间放置不易发生变化，大大提高了患者用药安全。
[0005] 三磷酸胞苷二钠注射液在储存过程中不稳定，易聚合，引起变态反应，通常将其制 成冻干粉针剂。冻干粉针剂具有稳定性好、速溶、澄明好、容易保存、运输方便等优点。为了 获得高纯度的产品，纯化过程是制备三磷酸胞苷二钠的关键工艺步骤。纯化工艺对于三磷 酸胞苷二钠的晶型具有决定性的影响。
[0006] 本发明在三磷酸胞苷二钠纯化过程中发现一种新的三磷酸胞苷二钠晶体，其稳定 性好，不易吸湿变质，流动性好，且冷冻干燥时的干燥温度低，更容易获得高纯度的冻干粉 针剂产品，安全性高。
【发明内容】
[0007] 本发明的目的是提供一种稳定性好的三磷酸胞苷二钠晶体，采用三磷酸胞苷二钠 晶体制备的冻干粉针剂易储存，药效稳定，安全性高。
[0008] 本发明的技术方案是：一种三磷酸胞苷二钠晶体，所述三磷酸胞苷二钠晶体使用 Cu-Ka射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图如图1所示。
[0009] 本发明研宄人员做了大量实验，考察了多种精制溶媒和水，及其之间不同的比例， 考察了多种干燥条件，制备出稳定性好的三磷酸胞苷二钠晶体。本发明三磷酸胞苷二钠晶 体纯度高，不易吸湿变质，安全性高。
[0010] -种所述三磷酸胞苷二钠晶体的制备方法，所述方法包括如下步骤：
[0011] (1)取三磷酸胞苷二钠原料药，加入去离子水中，去离子水的体积用量为三磷酸胞 苷二钠的质量的7-10倍；
[0012] (2)搅拌至全部溶解，调节pH至8-9;
[0013] (3)加入活性炭脱色，过滤，得到澄清溶液；
[0014] (4)将澄清溶液移入压力容器中，在将压力容器内的压强控制在1-1. 5Mpa并搅拌 的条件下滴加0-5°C的45%的异丙醇水溶液，搅拌转速控制在10~25rmp，异丙醇水溶液的 用量为去尚子水的体积的2-4倍；
[0015] (5)滴加完后放压，以2-4°C/min的速度将溶液降温至-10-0°C，静置3-4h，过滤， 乙醚洗涤，减压干燥，即得白色微晶粉末。
[0016] 所述步骤（4)中，搅拌转速控制在23rmp，异丙醇水溶液的用量为去离子水的体积 的3倍。
[0017] 所述步骤⑷中所述滴加为控制滴加时间5-10分钟匀速滴加。
[0018] 一种含所述的三磷酸胞苷二钠晶体的药物组合物，所述药物组合物为冻干粉针 剂。
[0019] 所述冻干粉针剂包括三磷酸胞苷二钠晶体1份，精氨酸0. 5-3份，甘氨酸0. 2-0. 5 份，甘露醇2份。
[0020] 优选，所述冻干粉针剂包括三磷酸胞苷二钠晶体1份，精氨酸1份，甘氨酸0. 3份， 甘露醇2份。
[0021] 本发明研宄人员发现，在三磷酸胞苷二钠冻干粉针剂采用精氨酸和甘氨酸混合作 为稳定剂能够大幅度提高三磷酸胞苷二钠冻干粉针剂的稳定性。
[0022] -种所述的药物组合物的制备方法，包括以下步骤：
[0023](1)称取三磷酸胞苷二钠晶体、精氨酸、甘氨酸和甘露醇；
[0024] (2)将精氨酸、甘氨酸和甘露醇溶解于注射用水中，搅拌的条件下加入三磷酸胞苷 二钠晶体，搅拌至完全溶解；
[0025] (3)用0.lmol/L的氢氧化钠溶液将溶液pH值调节为8. 0-9. 0;
[0026] (4)补加注射用水至三磷酸胞苷二钠晶体重量的50倍，混匀；
[0027] (5)向溶液中加入三磷酸胞苷二钠晶体重量0. 03%的活性炭，搅拌30min，经脱炭 及一次除菌滤器过滤，二次终端除菌滤器过滤，滤液检测合格后，分装，半加塞；
[0028](6)冷冻干燥，压塞、轧盖，包装，成品检验合格后即得。
[0029] 所述步骤（6)冷冻干燥包括：
[0030] 预冻：将搁板温度以1. 5-2°C/min的速度降至-40°C，保温2-3小时，抽真空至箱 内真空度达8_13Pa;
[0031] 一次干燥：将搁板温度以0. 2-0. 4°C/min的速度缓慢升至-20°c，保温，待制品的 冰晶完全消失后，继续保温3-5小时；
[0032] 二次干燥：将搁板温度以0. 4-0. 6°C/min的速度升至25°C，保温5小时。
[0033] 所述步骤（6)冷冻干燥包括：
[0034]预冻：将搁板温度以1. 8°C/min的速度降至_40°C，保温3小时，抽真空至箱内真 空度达9Pa;
[0035] -次干燥：将搁板温度以0. 3°C/min的速度缓慢升至-20°C，保温，待制品的冰晶 完全消失后，继续保温4小时；
[0036] 二次干燥：将搁板温度以0. 5°C/min的速度升至25°C，保温5小时。
[0037] 本发明三磷酸胞苷二钠晶体具有的优点和积极效果是：本发明所制备的三磷酸胞 昔>纳晶体广品的纯度尚，无机盐杂质少；具有良好的储存稳定性，不易吸湿变质，流动性 好，制备成冻干粉针剂后装量精确；在冷冻干燥的过程中干燥温度低，避免受热分解；用药 安全性大大提高；产品水分差异小，具有更小的批间差异，确保了产品的质量的均一性。
【附图说明】
[0038]图1是本发明三磷酸胞苷二钠晶体使用Cu-Ka射线测量得到的X-射线粉末衍射 谱图
【具体实施方式】
[0039] 以下用实施例对本发明的技术方案进行了详细说明，将有助于对本发明的技术方 案的优点、效果有更进一步的了解，实施例不限定本发明的保护范围，本发明的保护范围由 权利要求来决定。
[0040] 实施例1
[0041] 取三磷酸胞苷二钠原料药l〇g，加入到l〇〇ml的去离子水中，搅拌至全部溶解，调 节pH至8,加入活性炭脱色，过滤，得到澄清溶液，将澄清溶液移入压力容器中，在将压力容 器内的压强控制在1-1. 5Mpa并搅拌的条件下滴加5°C的45%的异丙醇水溶液200ml，搅拌 转速控制在25rmp，控制滴加时间10分钟匀速滴加，滴加完后放压，以4°C/min的速度将 溶液降温至-l〇°C，静置3h，过滤，乙醚洗涤，减压干燥，即得白色三磷酸胞苷二钠晶体粉末 9. 24g〇
[0042] 用粉末X射线衍射测定法测定，以2 0 ±0. 2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱 在8.0。、9.4。、12.6。、14.7。、17.9。、21.2。、24.5。、26.1。、28.8。和32.6。处显示 出特征衍射峰。
[0043]元素分析：
[0044]实测值C20. 58%、H2. 72%、0 42. 52%、N8. 01%、Na8. 68%、P17. 57%。
[0045]理论值C20. 51%、H2. 68%、0 42. 49%、N7. 97%、Na8. 72%、P17. 63%。
[0046] 元素分析结果与理论值基本一致。
[0047] 采用卡式水分测定法测定水含量为0. 3wt%，所以本发明三磷酸胞苷二钠晶体中 不含有结晶水。
[0048] 实施例2
[0049] 取三磷酸胞苷二钠原料药10g，加入到70ml的去离子水中，搅拌至全部溶解，调 节pH至9,加入活性炭脱色，过滤，得到澄清溶液，将澄清溶液移入压力容器中，在将压力容 器内的压强控制在1-1. 5Mpa并搅拌的条件下滴加0°C的45%的异丙醇水溶液210ml，搅拌 转速控制在23rmp，控制滴加时间10分钟匀速滴加，滴加完后放压，以4°C/min的速度将 溶液降温至-l〇°C，静置4h，过滤，乙醚洗涤，减压干燥，即得白色三磷酸胞苷二钠晶体粉末 9. 29g〇
[0050] 用粉末X射线衍射测定法测定，以2 0 ±0. 2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱 在8.0。、9.4。、12.6。、14.7。、17.9。、21.2。、24.5。、26.1。、28.8。和32.6。处显示 出特征衍射峰。
[0051] 元素分析结果和卡式水分测定结果与实施例1基本一致。
[0052] 实施例3
[0053] 取三磷酸胞苷二钠原料药10g，加入到80ml的去离子水中，搅拌至全部溶解，调 节pH至8. 5,加入活性炭脱色，过滤，得到澄清溶液，将澄清溶液移入压力容器中，在将压力 容器内的压强控制在1-1. 5Mpa并搅拌的条件下滴加0°C的45%的异丙醇水溶液240ml，搅 拌转速控制在l〇rmp，控制滴加时间5分钟匀速滴加，滴加完后放压，以3°C/min的速度将 溶液降温至-5°C，静置3h，过滤，乙醚洗涤，减压干燥，即得白色三磷酸胞苷二钠晶体粉末 9. 37g〇
[0054] 用粉末X射线衍射测定法测定，以2 0 ±0. 2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱 在8.0。、9.4。、12.6。、14.7。、17.9。、21.2。、24.5。、26.1。、28.8。和32.6。处显示 出特征衍射峰。
[0055] 元素分析结果和卡式水分测定结果与实施例1基本一致。
[0056] 实施例4
[0057] 取三磷酸胞苷二钠原料药10g，加入到90ml的去离子水中，搅拌至全部溶解，调 节pH至9,加入活性炭脱色，过滤，得到澄清溶液，将澄清溶液移入压力容器中，在
文档序号 :
【 8495764 】
技术研发人员：杨丽娟,张彦,靳志秀,李艳
技术所有人：山东罗欣药业集团股份有限公司
备 注：该技术已申请专利，仅供学习研究，如用于商业用途，请联系技术所有人。
声 明 ：此信息收集于网络，如果你是此专利的发明人不想本网站收录此信息请联系我们，我们会在第一时间删除
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