三磷酸胞苷二钠晶体及其冻干粉针剂的制作方法
[0058] 用粉末X射线衍射测定法测定，以2 0 ±0. 2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱 在8.0。、9.4。、12.6。、14.7。、17.9。、21.2。、24.5。、26.1。、28.8。和32.6。处显示 出特征衍射峰。
[0059] 元素分析结果和卡式水分测定结果与实施例1基本一致。
[0060] 实施例5
[0061] (1)称取l〇〇g本发明实施例1制备的三磷酸胞苷二钠晶体、50g精氨酸、20g甘氨 酸和200g甘露醇；
[0062] (2)将精氨酸、甘氨酸和甘露醇溶解于3000ml注射用水中，搅拌的条件下加入三 磷酸胞苷二钠晶体，搅拌至完全溶解；
[0063] (3)用0.lmol/L的氢氧化钠溶液将溶液pH值调节为8. 0 ;
[0064] (4)补加注射用水至三磷酸胞苷二钠晶体重量的50倍，混匀；
[0065] (5)向溶液中加入三磷酸胞苷二钠晶体重量0. 03%的活性炭，搅拌30min，经脱炭 及一次除菌滤器过滤，二次终端除菌滤器过滤，滤液检测合格后，分装，半加塞；
[0066] (6)冷冻干燥，
[0067] 预冻：将搁板温度以2°C/min的速度降至_40°C，保温3小时，抽真空至箱内真空 度达 8_13Pa;
[0068] 一次干燥：将搁板温度以0. 4°C/min的速度缓慢升至-20°C，保温，待制品的冰晶 完全消失后，继续保温5小时；
[0069] 二次干燥：将搁板温度以0. 6°C/min的速度升至25°C，保温5小时，
[0070] 压塞、乳盖，包装，成品检验合格后即得。
[0071] 实施例6
[0072] (1)称取100g本发明实施例2制备的三磷酸胞苷二钠晶体、100g精氨酸、30g甘氨 酸和200g甘露醇；
[0073] (2)将精氨酸、甘氨酸和甘露醇溶解于3000ml注射用水中，搅拌的条件下加入三 磷酸胞苷二钠晶体，搅拌至完全溶解；
[0074] (3)用0?lmol/L的氢氧化钠溶液将溶液pH值调节为9. 0;
[0075] (4)补加注射用水至三磷酸胞苷二钠晶体重量的50倍，混匀；
[0076] (5)向溶液中加入三磷酸胞苷二钠晶体重量0.03%的活性炭，搅拌30min，经脱炭 及一次除菌滤器过滤，二次终端除菌滤器过滤，滤液检测合格后，分装，半加塞；
[0077] (6)冷冻干燥，
[0078] 预冻：将搁板温度以1. 8°C/min的速度降至_40°C，保温3小时，抽真空至箱内真 空度达9Pa;
[0079] -次干燥：将搁板温度以0. 3°C/min的速度缓慢升至_20°C，保温，待制品的冰晶 完全消失后，继续保温4小时；
[0080] 二次干燥：将搁板温度以0. 5°C/min的速度升至25°C，保温5小时；
[0081] 压塞、乳盖，包装，成品检验合格后即得。
[0082] 实施例7
[0083](1)称取100g本发明实施例3制备的三磷酸胞苷二钠晶体、300g精氨酸、50g甘氨 酸和200g甘露醇；
[0084] (2)将精氨酸、甘氨酸和甘露醇溶解于3000ml注射用水中，搅拌的条件下加入三 磷酸胞苷二钠晶体，搅拌至完全溶解；
[0085] (3)用0.lmol/L的氢氧化钠溶液将溶液pH值调节为8. 0;
[0086] (4)补加注射用水至三磷酸胞苷二钠晶体重量的50倍，混匀；
[0087] (5)向溶液中加入三磷酸胞苷二钠晶体重量0. 03%的活性炭，搅拌30min，经脱炭 及一次除菌滤器过滤，二次终端除菌滤器过滤，滤液检测合格后，分装，半加塞；
[0088](6)冷冻干燥，
[0089] 预冻：将搁板温度以1. 5°C/min的速度降至_40°C，保温2小时，抽真空至箱内真 空度达8_13Pa;
[0090] 一次干燥：将搁板温度以0. 2°C/min的速度缓慢升至-20°c，保温，待制品的冰晶 完全消失后，继续保温3小时；
[0091] 二次干燥：将搁板温度以0. 4°C/min的速度升至25°C，保温5小时。
[0092] 压塞、乳盖，包装，成品检验合格后即得。
[0093] 实施例8
[0094] (1)称取100g本发明实施例1制备的三磷酸胞苷二钠晶体、200g精氨酸、20g甘氨 酸和200g甘露醇；
[0095](2)将精氨酸、甘氨酸和甘露醇溶解于3000ml注射用水中，搅拌的条件下加入三 磷酸胞苷二钠晶体，搅拌至完全溶解；
[0096] (3)用0.lmol/L的氢氧化钠溶液将溶液pH值调节为9. 0 ;
[0097] (4)补加注射用水至三磷酸胞苷二钠晶体重量的50倍，混匀；
[0098] (5)向溶液中加入三磷酸胞苷二钠晶体重量0. 03%的活性炭，搅拌30min，经脱炭 及一次除菌滤器过滤，二次终端除菌滤器过滤，滤液检测合格后，分装，半加塞；
[0099] (6)冷冻干燥，
[0100] 预冻：将搁板温度以1. 8°C/min的速度降至-40°C，保温3小时，抽真空至箱内真 空度达9Pa;
[0101] 一次干燥：将搁板温度以〇. 3°c/min的速度缓慢升至-20°c，保温，待制品的冰晶 完全消失后，继续保温4小时；
[0102] 二次干燥：将搁板温度以0. 5°C/min的速度升至25°C，保温5小时，
[0103] 压塞、乳盖，包装，成品检验合格后即得。
[0104] 实验例1
[0105] 本实验例对实施例1-4所制备的三磷酸胞苷二钠晶体中的有关物质进行检测，本 实验按照中国药典2010版第二部附录WP残留溶剂测定法、附录XIXF药品杂质分析指导 原则进行，其结果见表1 :
[0106]表1
[0107] 有关物质的检测结果
【主权项】
1. 一种三磷酸胞苷二钠晶体，其特征在于，所述三磷酸胞苷二钠晶体使用Cu-Ka射线 测量得到的X-射线粉末衍射谱图如图1所示。
2. -种权利要求1所述的三磷酸胞苷二钠晶体的制备方法，其特征在于，所述方法包 括如下步骤： (1) 取三磷酸胞苷二钠原料药，加入去离子水中，去离子水的体积用量为三磷酸胞苷二 钠的质量的7-10倍； (2) 搅拌至全部溶解，调节pH至8-9 ; (3) 加入活性炭脱色，过滤，得到澄清溶液； (4) 将澄清溶液移入压力容器中，在将压力容器内的压强控制在1-1. 5Mpa并搅拌的条 件下滴加〇_5°C的45%的异丙醇水溶液，搅拌转速控制在10~25rmp，异丙醇水溶液的用量 为去离子水的体积的2-4倍； (5) 滴加完后放压，以2-4°C/min的速度将溶液降温至-10-0°C，静置3-4h，过滤，乙醚 洗涤，减压干燥，即得白色微晶粉末。
3. 根据权利要求2所述的三磷酸胞苷二钠晶体的制备方法，其特征在于，所述步骤（4) 中，搅拌转速控制在23rmp，异丙醇水溶液的用量为去离子水的体积的3倍。
4. 根据权利要求2所述的三磷酸胞苷二钠晶体的制备方法，其特征在于，所述步骤（4) 中所述滴加为控制滴加时间5-10分钟匀速滴加。
5. -种含有权利要求1所述的三磷酸胞苷二钠晶体的药物组合物，所述药物组合物为 冻干粉针剂。
6. 根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，按重量份计，所述冻干粉针剂包括 三磷酸胞苷二钠晶体1份，精氨酸〇. 5-3份，甘氨酸0. 2-0. 5份，甘露醇2份。
7. 根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，按重量份计，所述冻干粉针剂包括 三磷酸胞苷二钠晶体1份，精氨酸1份，甘氨酸〇. 3份，甘露醇2份。
8. -种权利要求7所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步 骤： (1) 称取三磷酸胞苷二钠晶体、精氨酸、甘氨酸和甘露醇； (2) 将精氨酸、甘氨酸和甘露醇溶解于注射用水中，搅拌的条件下加入三磷酸胞苷二钠 晶体，搅拌至完全溶解； (3) 用0.lmol/L的氢氧化钠溶液将溶液pH值调节为8. 0-9. 0 ; (4) 补加注射用水至三磷酸胞苷二钠晶体重量的50倍，混匀； (5) 向溶液中加入三磷酸胞苷二钠晶体重量0. 03%的活性炭，搅拌30min，经脱炭及一 次除菌滤器过滤，二次终端除菌滤器过滤，滤液检测合格后，分装，半加塞； (6) 冷冻干燥，压塞、乳盖，包装，成品检验合格后即得。
9. 根据权利要求8所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，所述步骤（6)冷冻干燥 包括： 预冻：将搁板温度以I. 5-2°C/min的速度降至-40°C，保温2-3小时，抽真空至箱内真 空度达8-13Pa; 一次干燥：将搁板温度以0. 2-0. 4°C/min的速度缓慢升至-20°C，保温，待制品的冰晶 完全消失后，继续保温3-5小时； 二次干燥：将搁板温度以0. 4-0. 6°C/min的速度升至25°C，保温5小时。
10.根据权利要求9所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，所述步骤（6)冷冻干 燥包括： 预冻：将搁板温度以I. 8°C/min的速度降至-40°C，保温3小时，抽真空至箱内真空度 达 9Pa; 一次干燥：将搁板温度以〇. 3°C/min的速度缓慢升至-20°C，保温，待制品的冰晶完全 消失后，继续保温4小时； 二次干燥：将搁板温度以0. 5°C/min的速度升至25°C，保温5小时。
【专利摘要】本发明提供一种三磷酸胞苷二钠晶体，所述三磷酸胞苷二钠晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图如图1所示。本发明所制备的三磷酸胞苷二钠晶体产品的纯度高，无机盐杂质少；具有良好的储存稳定性，不易吸湿变质，流动性好，制备成冻干粉针剂后装量精确；在冷冻干燥的过程中干燥温度低，避免受热分解；用药安全性大大提高；产品水分差异小，具有更小的批间差异，确保了产品质量的均一性。
【IPC分类】C07H1-06, A61K9-19, C07H19-10, A61K31-7068
【公开号】CN104817607
【申请号】CN201510226957
【发明人】杨丽娟, 张彦, 靳志秀, 李艳
【申请人】山东罗欣药业集团股份有限公司
【公开日】2015年8月5日
【申请日】2015年5月6日
文档序号 :
【 8495764 】
技术研发人员：杨丽娟,张彦,靳志秀,李艳
技术所有人：山东罗欣药业集团股份有限公司
备 注：该技术已申请专利，仅供学习研究，如用于商业用途，请联系技术所有人。
声 明 ：此信息收集于网络，如果你是此专利的发明人不想本网站收录此信息请联系我们，我们会在第一时间删除
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