不适合二甲双胍治疗的患者的糖尿病的治疗的制作方法

2025-01-14 458次浏览

列扎（aleglitazar)、及 indeglitazar、AVE0897 和 KRP297 ;PPAR- γ / α / δ调节剂；AMPK-激活剂，例如AICAR ;乙酰基-CoA羧化酶（ACCl及ACC2)抑制剂；二酰甘油-乙酰基转移酶（DGAT)抑制剂；胰腺β细胞GCRP激动剂，例如SMT3-受体-激动剂及GPR119 ;11 β -HSD-抑制剂；FGF19激动剂或类似物；α -葡糖苷酶阻断剂，例如阿卡波糖、伏格列波糖及米格列醇；α 2-拮抗剂；胰岛素及胰岛素类似物，例如人胰岛素、赖脯胰岛素、谷赖胰岛素（insulin glusilin)、r-DNA-门冬胰岛素（insulinaspart)、NPH胰岛素、地特胰岛素、锌胰岛素悬浮液及甘精胰岛素（insulin glargin);肠抑胃肽（GIP);普兰林肽、达瓦林肽（davalintide);白糊精及白糊精类似物或GLP-I及GLP-I类似物，例如 Exendin-4,例如艾塞那肽（exenatide)、艾塞那肽LAR、利拉鲁肽（Iiraglutide)、他司鲁肽（taspoglutide)、AVE-0010、LY-2428757、LY-2189265、塞马鲁肽（semaglutide)或阿必鲁肽（albiglutide) ;SGLT2-抑制剂，例如KGT-1251 ;蛋白酪氨酸磷酸酶的抑制剂（例如， trodusquemine);葡萄糖-6-磷酸酶的抑制剂；果糖-1,6-双磷酸酶调节剂；糖原磷酸化酶调节剂；胰高血糖素受体拮抗剂；磷酸烯醇丙酮酸羧激酶（PEPCK)抑制剂；丙酮酸脱氢酶激酶（PDK)抑制剂；酪氨酸激酶抑制剂（50毫克至600毫克），例如TOGF-受体-激酶（参见， EP-A-564409、W0 98/35958、US 5093330、W0 2004/005281，和 W02006/041976);葡糖激酶 / 调节蛋白调节剂，包括葡糖激酶激活剂；糖原合酶激酶抑制剂；含有SH2结构域肌醇5-磷酸酶2型（SHIP2)的抑制剂；IKK抑制剂，例如高剂量水杨酸酯JNKl抑制剂；蛋白激酶 C- Θ抑制剂；β 3激动剂，例如利托贝隆（ritobegron)、YM 178、索拉贝隆（solabegron)、他利贝隆（talibegron)、N-5984、GRC-1087、雷法贝隆（rafabegron)、FMP825 ;酸糖还原酶抑制剂，例如AS 3201、折那司他、非达司他、依帕司他、然尼司他（ranirestat)、NZ-314、 CP-744809 及 CT-112 ;SGLT-1 或 SGLT-2 抑制剂，例如达格列净（dapagliflozin)、舍格列净（sergliflozin)、atigliflozin、larnagliflozin 或坎格列净（canagliflozin)(或来自 TO 2009/035969的式（I-S)或（I-K)化合物）；KV 1. 3通道抑制剂；GPR40调节剂；SCD-I 抑制剂；CCR-2诘抗剂；多巴胺受体激动剂（甲磺酸溴隐亭（bromocriptine mesylate)/ Cycloset);及其它DPP IV抑制剂。
[0225] 组合药物（partner drug)吡格列酮的剂量通常为约1-10毫克、15毫克、30毫克或45毫克，每天一次。
[0226] 罗格列酮通常以4毫克至8毫克剂量给予，每天一次（或分成两次）（典型剂量强度为2、4和8毫克）。
[0227] 格列本脲通常以2. 5-5至20毫克的剂量给予，每天一次（或分成两次）（典型剂量强度为1. 25、2. 5和5毫克），或微粉化格列本脲以0. 75-3至12毫克的剂量给予，每天一次（或分成两次）（典型剂量强度为1. 5、3、4· 5和6毫克）。
[0228] 格列吡嗪通常以2. 5至10-20毫克的剂量每天给予一次（高达40毫克，分两次） (典型剂量强度为5毫克和10毫克），或延长释放的格列吡嗪以5-10毫克（高达20毫克）的剂量每天给予一次（典型剂量强度为2. 5、5和10毫克）。
[0229] 格列美脲通常以1-2至4毫克（高达8毫克）的剂量给予，每天一次（典型剂量强度为1、2合4毫克）。
[0230] 格列本脲/二甲双胍双重组合物通常以1.25/250毫克（每日一次）至10/1000 毫克（每日两次）的剂量给予（典型剂量强度为1· 25/250、2· 5/500和5/500毫克）。
[0231] 格列吡嗪/二甲双胍双重组合通常以2. 5/250至10/1000毫克的剂量给予，每日两次（典型剂量强度为2. 5/250、2. 5/500和5/500毫克）。
[0232] 格列美脲/二甲双胍双重组合通常以1/250至4/1000毫克的剂量给予，每日两次。
[0233] 罗格列酮/格列美脲双重组合通常以4/1毫克（每日一次或两次）至4/2毫克 (每日两次）的剂量给予（典型剂量强度为4/1、4/2、4/4、8/2和8/4毫克）。
[0234] 吡格列酮/格列美脲双重组合通常以30/2至30/4毫克（每日一次）的剂量给予 (典型剂量强度为30/4和45/4毫克）。
[0235] 罗格列酮/二甲双胍双重组合通常以1/500至4/1000毫克（每日两次）的剂量给予（典型剂量强度为1/500、2/500、4/500、2/1000和4/1000毫克）。
[0236] 吡格列酮/二甲双胍双重组合通常以15/500毫克（每日一次或两次）至15/850 毫克（每日三次）的剂量给予（典型剂量强度为15/500和15/850毫克）。
[0237] 非磺酰脲胰岛素促分泌那格列奈通常以60至120毫克的剂量伴餐给予（高达360 毫克/天，典型剂量强度为60和120毫克）；瑞格列奈通常以0. 5至4毫克的剂量伴餐给予（高达16毫克/天，典型剂量强度为0. 5、1和2毫克）。瑞格列奈/二甲双胍双重组合可以1/500和2/850毫克的剂量强度使用。
[0238] 阿卡波糖通常以25至100毫克的剂量伴餐给予（高达300毫克/天，典型剂量强度为25、50和100毫克）。米格列醇通常以25至100毫克的剂量伴餐给予（高达300毫克 /天，典型剂量强度为25、50和100毫克）。
[0239] 典型用于单一或双重或三重（追加或起始）组合疗法的常规抗糖尿病和抗高血糖药物可包括但不限于，二甲双胍、磺酰脲类、噻唑烷二酮类、列奈类、α -糖苷酶阻断剂类、 GLP-I和GLP-I类似物，以及胰岛素和胰岛素类似物，例如此处通过实例方式指明的药物，包括它们的组合。
[0240] 出于本发明目的，与本发明DPP-4抑制剂组合使用的具体抗糖尿病组合药物包括但不限于，特别是对于患有中度肾损伤的患者，格列本脲（降低的剂量）、格列美脲（降低的剂量）、格列喹酮（降低的剂量）、格列吡嗪、瑞格列奈、阿卡波糖、米格列醇、罗格列酮和吡格列酮；以及特别是对于患有重度肾损伤的患者，瑞格列奈（降低的剂量）、吡格列酮及胰岛素及胰岛素类似物。
[0241] 降低血液中脂质度的组合药物实施例为HMG-CoA-还原酶抑制剂，例如辛伐他汀、阿托伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、匹伐他汀及罗苏伐他汀；贝特类，例如苯扎贝特、非诺贝特、氯贝丁酯、吉非贝齐、依托贝特及益多酯（etofyllinclofibrate);烟酸及其衍生物，例如阿昔莫司；PPAR-α激动剂；PPAR-δ激动剂；乙酰-辅酶A:胆固醇酰基转移酶（ACAT ;EC 2. 3. 1. 26)的抑制剂，例如阿伐麦布；胆固醇吸收抑制剂，例如依折麦布 (ezetimib);结合至胆汁酸的物质，例如考来烯胺、考来替泊及考来维仑；胆汁酸转运抑制剂；HDL调节活性物质，例如D4F、反向D4F (reverse D4F)、LXR调节活性物质及FXR调节活性物质；CETP抑制剂，例如托彻普（torcetrapib)、JTT_705/达彻普（dalcetrapib)或来自 WO 2007/005572 的化合物 12 (anacetrapib) ;LDL 受体调节剂；和 ΑροΒΙΟΟ 反义 RNA。
[0242] 组合药物阿托伐他汀的剂量通常为1毫克至40毫克或10毫克至80毫克，每天一次。
[0243] 典型的降血脂组合药物可包括但不限于，他汀类（例如阿托伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀或罗苏伐他汀）、依泽替米贝、贝特类（例如非诺贝特或吉非贝齐）、CETP抑制剂、胆汁酸多价螯合剂（例如考来烯胺或考来维仑）、和烟酸或烟酸类似物 (其还升高血HDL浓度），及其组合（例如他汀类/依泽替米贝或他汀类/贝特类组合）。特别对于中度或重度肾损伤的患者，典型的降血脂药物可包括但不限于，阿托伐他汀、氟伐他汀、吉非贝齐、依泽替米贝、和非诺贝特，及其组合（例如阿托伐他汀/依泽替米贝；氟伐他汀/依泽替米贝；他汀类/非诺贝特或氟伐他汀/吉非贝齐组合，各任选加入依泽替米贝）。特别对于具有ESRD的患者，典型的降血脂药物可包括但不限于，阿托伐他汀、氟伐他汀、吉非贝齐和依泽替米贝，及其组合（例如阿托伐他汀/依泽替米贝或氟伐他汀/依泽替米贝组合）。
[0244] 降低血压的组合药物的实例为阻断剂，例如阿替洛尔、比索洛尔、塞利洛尔、美托洛尔及卡维地洛；利尿剂，例如氢氯噻嗪、氯噻酮、希帕胺、呋塞米、吡咯他尼、托拉塞米、螺内酯、依普利酮、阿米洛利及氨苯蝶啶；钙通道阻断剂，例如氨氯地平、硝苯地平、尼群地平、尼索地平、尼卡地平、非洛地平、拉西地平、乐卡地平（Iercanipidine)、马尼地平、伊拉地平、尼伐地平、维拉帕米、戈洛帕米及地尔硫卓；ACE抑制剂，例如雷米普利、赖诺普利、西拉普利、喹那普利、卡托普利、依那普利、贝那普利、培哚普利、福辛普利及群多普利；以及血管紧张素 II受体阻断剂（ARB)，例如替米沙坦、坎地沙坦、缬沙坦、氯沙坦、厄贝沙坦、奥美沙坦及依普罗沙坦。
[0245] 组合药物替米沙坦的剂量通常为每天20毫克至320毫克、或40毫克至160毫克。
[0246] 典型的降血压组合药物可包括但不限于，ACE抑制剂（ACEi)(例如雷米普利、赖诺普利、喹那普利、卡托普利、依那普利、贝那普利、培哚普利、群多普利、福辛普利或莫昔普利）、ARB类（例如替米沙坦、坎地沙坦、缬沙坦、氯沙坦、厄贝沙坦、奥美沙坦或依普罗沙坦）、钙通道阻断剂类（CCB类）（例如非二氢吡啶CCB类如地尔硫卓或维拉帕米，或二氢吡啶CCB类如氨氯地平、非洛地平、尼索地平或硝苯地平），噻嗪类利尿剂（例如氢氯噻嗪或氯噻酮（chlorthialidone))、α -阻断剂和β -阻断剂（例如阿替洛尔、卡维地洛或美托洛尔），及其组合（例如ACEi/ARB、ACEi/ β -阻断剂、ARB/ β -阻断剂、ACEi/利尿药、ARB/利尿药、ACEi/CCB 或 ARB/CCB 组合）。
[0247] 升高血液中HDL浓度的组合药物实例为胆固醇酯转运蛋白（CETP)抑制剂；内皮脂酶抑制剂；ABCl调节剂；LXRa拮抗剂；LXRP激动剂；PPAR-δ激动剂；LXRa / β调节剂及增加载脂蛋白A-I的表达和/或血浆浓度的物质。
[0248] 用于治疗肥胖症的组合药物实例为西布曲明；四氢尼泊司他汀 (tetrahydrolipstatin)(奥利司他）；西替利司他（cetilistat)、阿利茨默（alizyme); 右芬氟拉明；阿索开（axokine);大麻素受体1拮抗剂，例如CBl拮抗剂利莫纳班 (rimonobant) ;MCH-1受体拮抗剂；MC4受体激动剂；NPY5以及NPY2拮抗剂；β 3-AR激动剂，例如SB-418790及AD-9677 ;5HT2c受体激动剂，例如APD 356/氯卡色林（Iorcaserin); 筒箭毒碱抑制剂；Acrp30及脂连素；硬脂酰基CoA去饱和酶（SCDl)抑制剂；脂肪酸合酶 (FAS)抑制剂；CCK受体激动剂；多肽格那啉（Ghrelin)受体调节剂；Pyy 3-36 ;阿立新受体诘抗剂；及特索芬辛（tesofensine);以及布普品（bupropion)/纳曲酮，布普品/唑尼沙胺，托吡酯/芬特明和普兰林肽/美曲普汀的双重组合。
[0249] 治疗动脉粥样硬化的组合药物实施例为磷脂酶A2抑制剂；酪氨酸激酶抑制剂（50 毫克至 600 毫克），例如 PDGF-受体-激酶（参见 EP-A-564409、W098/35958、US 5093330、 WO 2004/005281 和 TO 2006/041976) ;oxLDL 抗体及 oxLDL 疫苗；apoA-lMilano;ASA;和 VCAM-I抑制剂。
[0250] 对于本文所提及药物在患有肾疾病、肾功能障碍或肾功能不全的患者中的使用，在某些情形下-视个别药物（例如，其药代动力学、药效学、新陈代谢、消除途径）及患者肾损伤的等级而定-对于肾功能不良的患者可能需要调节或降低其剂量。
[0251] 本发明的范围并不限于本文所述具体实施方案。除本文所述的那些以外，那些本领域技术人员由本发明公开内容应可明了本发明的各种修改。这些修改意欲属于随附的权利要求的范围内。
[0252] 本文所引用的所有专利申请案的全文在此引入作为参考。
[0253] 由以下实施例可明了本发明其它实施方案、特征及优点。以下实施例用于以示例性方式说明本发明的原理，而非对其加以限制。实施例
[0254] 可使用临床试验测试本发明DPP-4抑制剂对于本发明目的的可用性：
[0255] 例如，在随机、双盲、平行组试验中，比较本发明DPP-4抑制剂（例如，每日一次口服给药的5毫克BI 1356)与安慰剂在由于对二甲双胍不耐受或禁忌而无资格选用二甲双胍治疗的患有II型糖尿病及不充分血糖控制（例如，HbAlc 7%至10% )的患者中，经18 周治疗阶段之后34周双盲扩展阶段（安慰剂换为格列美脲）的安全性和功效。
[0256] 无资格选用二甲双胍治疗的患者定义如下：
[0257] 标签指明的二甲双胍治疗禁忌症，例如：
[0258] 肾疾病或肾功能不全（例如，如当地批准的二甲双胍的产品信息所规定的），
[0259] 由研究者临床判断的脱水，
[0260] 不稳定性或急性充血性心力衰竭，
[0261] 急性或慢性代谢性酸中毒（患者病史中的目前病况），
[0262] 遗传性半乳糖不耐受；
[0263] 或二甲双胍引起的已确定的不能容忍的副作用，例如：
[0264] 恶心，
[0265] 呕吐，
[0266] 腹泻，
[0267] 肠积气，
[0268] 严重腹部不适。
[0269] 在此研究中，研究本发明DPP-4抑制剂与磺酰脲药物（格列美脲）相比，在此患者群体中经18周较短期治疗时期的功效，且研究经最长52周的较长期治疗时期的安全性/ 耐受性。
[0270] 通过测定HbAlc值、通过与初始值和/或对安慰剂的值比较，测试治疗是否成功。与初始值和/或安慰剂值相比，HbA

文档序号 : 【 9405547 】

技术研发人员：克劳斯.杜吉,伊娃.U.格雷夫莫迪,鲁丝.哈珀,汉斯-于尔根.沃勒
技术所有人：勃林格殷格翰国际有限公司

备注：该技术已申请专利，仅供学习研究，如用于商业用途，请联系技术所有人。
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克劳斯.杜吉丨伊娃.U.格雷夫莫迪丨鲁丝.哈珀丨汉斯-于尔根.沃勒丨勃林格殷格翰国际有限公司

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