不适合二甲双胍治疗的患者的糖尿病的治疗的制作方法
[0271] 通过评价患者的病况及偏离基线的相关变化（例如副反应（例如，肾副反应、低血 糖发作等）的发病率及强度或体重增加）研究在格列美脲疗法下与DPP-4抑制剂治疗相比 的治疗安全性和耐受性。
[0272] 对于其它实例而言，在随机、双盲、平行组试验中，比较本发明DPP-4抑制剂（例 如，5毫克BI 1356)与安慰剂在患有重度慢性肾损伤的II型糖尿病男性及女性患者 (GFR〈30ml/min，其未进行慢性透析）（包括服用胰岛素和/或磺酰脲背景药物的患者）中， 经52周治疗阶段的安全性、功效和耐受性。
[0273] 通过评定患者的状况研究治疗的安全性和耐受性。功效可通过在12周治疗后 HbAlc偏离基线的变化、通过空腹血糖参数的变化、或通过52周后胰岛素和/或磺酰脲剂量 与基线相比且随时间的变化来研究。
[0274] 用于本发明目的的DPP-4抑制剂的新陈代谢及消除特性：
[0275] 可使用口服给药的放射性标记（例如，[14C]标记）的DPP-4抑制剂研究本发明 DPP-4抑制剂在人类个体中的排泄途径、质量平衡和新陈代谢，例如，如下针对测定化合物 是否适于本发明目的：
[0276] 口服给药10毫克[14C]BI 1356/个体（例如，健康男性志愿者）后，总放射性主要 经粪便消除，其中平均83. 8%的给予剂量在16天内排泄出。在给药9天后，肾排泄占所给 予剂量的6. 6%。总放射性的回收率介于所给予剂量的86. 1% -95. 1%间（平均：90. 4% )。
[0277] 在口服给药[14C]BI 1356后，在所有研究基质中，母体化合物为最丰富的放射性 物质。在口服给药后，在血浆中母体化合物[14C]BI 1356平均占样本放射性的74% (样本 池：1.5+3+6小时）。在混合的样本（pooled sample)中，在血衆中鉴别了无活性的主要代 谢产物，其具有样本放射性的16. 9%。母体化合物[14C]BI 1356在口服给药后无变化地排 泄于尿和粪便中，其中平均所排泄放射性为90 %。在排泄物中，代谢产物（包括主要代谢产 物）个别地〈10%。
【主权项】
1. 口服给药的DPP-4抑制剂，其用于治疗和/或预防由于对二甲双胍不耐受或禁忌而 不适合二甲双胍治疗的患者的代谢疾病。2. 权利要求1的DPP-4抑制剂，其用于治疗和/或预防由于对二甲双胍不耐受或禁忌 而无资格选用二甲双胍治疗的患者的代谢疾病。3. 权利要求1的DPP-4抑制剂，其用于治疗和/或预防由于对二甲双胍耐受性降低、不 耐受或禁忌而需要降低剂量的二甲双胍治疗的患者的代谢疾病。4. 权利要求1至3中任一项的DPP-4抑制剂，其用于治疗和/或预防具有至少一种选 自下列禁忌症的患者的II型糖尿病： 肾疾病、肾损伤或肾功能障碍， 脱水， 不稳定性或急性充血性心力衰竭， 急性或慢性代谢性酸中毒，和 遗传性半乳糖不耐受。5. 权利要求4的DPP-4抑制剂，其用于治疗和/或预防患有肾疾病、肾损伤或肾功能障 碍的患者的II型糖尿病。6. 权利要求1至5中任一项的DPP-4抑制剂，其为 在第一个实施方案（实施方案A)中，其中Rl表示（[1，5]二氮杂萘-2-基）甲基、（喹唑啉-2-基）甲基、（喹喔啉-6-基） 甲基、（4-甲基-喹唑啉-2-基）甲基、2-氰基-苄基、（3-氰基-喹啉-2-基）甲基、（3-氰 基-吡啶-2-基）甲基、（4-甲基-嘧啶-2-基）甲基或（4, 6-二甲基-嘧啶-2-基）甲基， 且R2表不3- (R)-氨基-哌啶-1-基、（2-氨基-2-甲基-丙基）-甲基氨基或（2- (S)-氨 基-丙基）_甲基氨基， 或其可药用盐； 或者，在第二实施方案（实施方案B)中，其选自： 西他列汀、维格列汀、沙格列汀、阿格列汀、 (2S)-l-{[2-(5-甲基-2-苯基-嗓唑-4-基）-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-甲 臆， (2S) -1- {[1，1-二甲基-3- (4-吡啶-3-基-咪唑-1-基）-丙基氨基]-乙酰基}-吡 咯烷-2-甲腈， (S) -I- ((2S, 3S,IlbS) _2_ 氛基 _9, 10-二甲氧基 _1，3, 4, 6, 7,Ilb-六氛-2H-P比啶并 [2, 1-a]异喹啉-3-基）-4-氟甲基-吡咯烷-2-酮， (3, 3-二氟吡咯烷-1-基）-((2S，4S) -4- (4-(嘧啶-2-基）哌嗪-1-基）吡咯烷-2-基） 甲酮， (I((3S，4S) -4-氨基-1- (4- (3, 3-二氟吡咯烷-1-基）-1，3, 5-三嗪-2-基）吡咯 烷-3-基）-5, 5-二氟哌啶-2-酮， (2S，4S)-l-{2-[(3S，1R)-3_(1H-1，2,4-三唑-1-基甲基）环戊基氨基]-乙酰 基}-4-氟吡咯烷-2-甲腈， (R) -2- [6- (3-氨基-哌啶-1-基）-3-甲基-2, 4-二氧代-3, 4-二氢-2H-嘧啶-1-基 甲基]-4-氟-苄腈， 5- {(S) -2- [2- ((S) -2-氰基-吡咯烷-1-基）-2-氧代-乙基氨基]-丙基} -5- (1H-四 唑-5-基）-10, 11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚三烯-2, 8-二甲酸双-二甲基酰胺， 3-{(2S，4S)-4-[4-(3-甲基-1-苯基-IH-吡唑-5-基）哌嗪-1-基]吡咯烷-2-基羰 基}噻唑烷， [(2R) -1- {[ (3R) -P比略烧_3_基氨基]乙酰基}P比略烧_2_基]硼酸， (2S, 4S) -I-[2-[ (4-乙氧基幾基二环[2. 2. 2]辛-1-基）氨基]乙酰基]-4-氣吡略 烧_2_甲臆， 2_ ({6-[(3R)-3-氨基-3-甲基哌啶-1-基]-1，3-二甲基-2, 4-二氧代-1，2, 3, 4-四 氢-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基}甲基）-4-氟苄腈，和 6-[ (3R) -3-氨基-哌啶-1-基]-5- (2-氯-5-氟-苄基）-1，3-二甲基-1，5-二氢-吡 咯并[3, 2-d]嘧啶-2, 4-二酮， 或其可药用盐。7. 权利要求1至6中任一项的DPP-4抑制剂，其中该DPP-4抑制剂选自： 1- [ (4-甲基-喹唑啉-2-基）甲基]-3-甲基-7- (2- 丁炔-1-基）-8- (3- (R)-氨基-哌 啶-1-基）_黄嘌呤， 1-[([1，5]二氮杂萘-2-基）甲基]-3-甲基-7- (2- 丁炔-1-基）-8- ((R) -3-氨基-哌 啶-1-基）_黄嘌呤， 1-[(喹唑啉-2-基）甲基]-3-甲基-7-(2- 丁炔-1-基）-8-((R)-3-氨基-哌 啶-1-基）_黄嘌呤， 2_ ((R) -3-氨基-哌啶-1-基）-3- ( 丁 -2-炔基）-5- (4-甲基-喹唑啉-2-基甲 基）-3, 5-二氢-咪唑并[4, 5-d]哒嗪-4-酮， 1_[ (4-甲基-喹唑啉-2-基）甲基]-3-甲基-7- (2- 丁炔-1-基）-8-[ (2-氨基-2-甲 基-丙基）_甲基氨基]-黄嘌呤， 1- [ (3-氰基-喹啉-2-基）甲基]-3-甲基-7- (2- 丁炔-1-基）-8- ((R) -3-氨基-哌 啶-1-基）_黄嘌呤， 1- (2-氰基-苄基）-3-甲基-7- (2- 丁炔-1-基）-8- ((R) -3-氨基-哌啶-1-基）-黄 嘌呤， 1_[(4_甲基-喹唑啉-2-基）甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基）-8-[(S)-(2-氨 基-丙基）_甲基氨基]-黄嘌呤， 1- [ (3-氰基-吡啶-2-基）甲基]-3-甲基-7- (2- 丁炔-1-基）-8- ((R) -3-氨基-哌 啶-1-基）_黄嘌呤， 1_[(4_甲基-嘧啶-2-基）甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基）-8-((R)-3-氨基-哌 啶-1-基）_黄嘌呤， 1- [ (4, 6-二甲基-嘧啶-2-基）甲基]-3-甲基-7- (2- 丁炔-1-基）-8- ((R) -3-氨 基-哌啶-1-基）-黄嘌呤，和 1-[(喹喔啉-6-基）甲基]-3-甲基-7-(2- 丁炔-1-基）-8-((R)-3-氨基-哌 啶-1-基）_黄嘌呤， 或其可药用盐。8. 权利要求1至7中任一项的DPP-4抑制剂，其中该DPP-4抑制剂为1-[ (4-甲基-喹 唑啉-2-基）甲基]-3-甲基-7- (2- 丁炔-1-基）-8- (3- (R)-氨基-哌啶-1-基）-黄嘌 呤。9. 权利要求1至6中任一项的DPP-4抑制剂，其中该DPP-4抑制剂选自： 沙格列汀、阿格列汀、 (2S)-l-{[2-(5-甲基-2-苯基-喷唑-4-基）-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-甲 臆， (2S) -I- {[1，1-二甲基-3- (4-吡啶-3-基-咪唑-1-基）-丙基氨基]-乙酰基}-吡 咯烷-2-甲腈， (S) -I- ((2S, 3S,IlbS) _2_ 氛基 _9, 10-二甲氧基 _1，3, 4, 6, 7,Ilb-六氛-2H-P比啶并 [2, 1-a]异喹啉-3-基）-4-氟甲基-吡咯烷-2-酮， (3, 3-二氟吡咯烷-1-基）-((2S，4S) -4- (4-(嘧啶-2-基）哌嗪-1-基）吡咯烷-2-基） 甲酮， (I((3S，4S) -4-氨基-1- (4- (3, 3-二氟吡咯烷-1-基）-1，3, 5-三嗪-2-基）吡咯 烷-3-基）-5, 5-二氟哌啶-2-酮， (2S，4S)-l-{2-[(3S，1R)-3_(1H-1，2,4-三唑-1-基甲基）环戊基氨基]-乙酰 基}-4-氟吡咯烷-2-甲腈， (R) -2- [6- (3-氨基-哌啶-1-基）-3-甲基-2, 4-二氧代-3, 4-二氢-2H-嘧啶-1-基 甲基]-4-氟-苄腈， 5- {(S) -2- [2- ((S) -2-氰基-吡咯烷-1-基）-2-氧代-乙基氨基]-丙基} -5- (1H-四 唑-5-基）-10, 11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚三烯-2, 8-二甲酸双-二甲基酰胺， 3-{(2S，4S)-4-[4-(3-甲基-1-苯基-IH-吡唑-5-基）哌嗪-1-基]吡咯烷-2-基羰 基}噻唑烷， [(2R) -1- {[ (3R) -P比略烧_3_基氨基]乙酰基}P比略烧_2_基]硼酸， (2S, 4S) -1-[2-[ (4-乙氧基幾基二环[2. 2. 2]辛-1-基）氨基]乙酰基]_4_氣吡略 烧_2_甲臆， 2_ ({6-[(3R)-3-氨基-3-甲基哌啶-1-基]-1，3-二甲基-2, 4-二氧代-1，2, 3, 4-四 氢-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基}甲基）-4-氟苄腈，和 6- [ (3R) -3-氨基-哌啶-1-基]-5- (2-氯-5-氟-苄基）-1，3-二甲基-1，5-二氢-吡 咯并[3, 2-d]嘧啶-2, 4-二酮， 或其可药用盐。10. 权利要求1至9中任一项的DPP-4抑制剂，其用于治疗和/或预防患有肾疾病、肾 损伤或肾功能障碍的患者的II型糖尿病，其中该DPP-4抑制剂以与具有正常肾功能的患者 相同的剂量用于所述患者。11. 权利要求1至10中任一项的DPP-4抑制剂，其特征在于该DPP-4抑制剂及其主要 活性代谢产物具有相对较宽的治疗窗和/或主要经肝脏代谢或胆汁分泌消除。12. 权利要求1至11中任一项的DPP-4抑制剂，其中该DPP-4抑制剂主要经肝排泄。13. 权利要求1至12中任一项的DPP-4抑制剂，其中经肾排泄代表次要消除途径。14. 权利要求1至13中任一项的DPP-4抑制剂，其中该DPP-4抑制剂主要无变化地排 泄。15. 权利要求1至14中任一项的DPP-4抑制剂，其中经新陈代谢的消除代表次要消除 途径。16. 权利要求1至15中任一项的DPP-4抑制剂，其中该DPP-4抑制剂具有与安慰剂相 似的安全性/耐受性和/或主要经肝以母体药物消除。17. 权利要求1至16中任一项的DPP-4抑制剂，其中该DPP-4抑制剂的主要代谢产物 在药理上无活性或具有相对较宽的治疗窗。18. 权利要求1至17中任一项的DPP-4抑制剂，其用于患有轻度、中度或重度肾损伤或 晚期肾疾病的患者。19. 权利要求1至18中任一项的DPP-4抑制剂，其用于与一种或多种选自下列的其它 活性物质组合使用：抗糖尿病药、降低血糖浓度的活性物质、降低血液中脂质浓度的活性物 质、升高血液中HDL浓度的活性物质、降低血压的活性物质、适应症为治疗动脉粥样硬化的 活性物质，以及适应症为治疗肥胖症的活性物质。20. 权利要求1至19中任一项的DPP-4抑制剂，其用于与一种或多种选自以下的其它 活性物质组合使用：磺酰脲类、噻唑烷二酮类、列奈类、a-糖苷酶阻断剂类、GLP-I和GLP-I 类似物，以及胰岛素和胰岛素类似物。21. 权利要求1至20中任一项的DPP-4抑制剂，其用于与一种或多种选自瑞格列奈、吡 格列酮、及胰岛素及胰岛素类似物的其它活性物质组合使用。22. 权利要求1至21中任一项的DPP-4抑制剂，其用于与吡格列酮组合使用。23. 权利要求1至3中任一项的DPP-4抑制剂，其用于治疗和/或预防正在遭受与二甲 双胍相关的胃肠副作用的患者的II型糖尿病，例如至少一种选自下列的胃肠副作用： 恶心， 呕吐， 腹泻， 肠积气，和 严重腹部不适。24. 糖尿病患者口服治疗使用的DPP-4抑制剂，其特征在于〈10%，优选< 7%所给予的 口服剂量经肾排泄。25. 权利要求24的DPP-4抑制剂，其特征在于其主要经胆汁无变化地排泄。26. 权利要求24或25的DPP-4抑制剂，其特征在于>80%，优选彡90%所给予的口服 剂量以母体药物无变化地排泄。27. 权利要求24至26中任一项的DPP-4抑制剂，其特征在于其主要代谢产物在药理上 无活性。
【专利摘要】本发明涉及某些DPP-4抑制剂，其特别适于治疗和/或预防由于对二甲双胍不耐受或禁忌而不适合二甲双胍治疗的患者的代谢疾病，特别是糖尿病。
【IPC分类】A61K45/08, A61K31/422, A61K31/4985, A61K31/4375, A61K31/403, A61K31/506, A61K31/4025, A61P3/10, A61K45/00, A61K31/513, A61K31/427, A61K31/4439, A61K31/522, A61K31/5025, A61K31/40
【公开号】CN105126105
【申请号】CN201510477492
【发明人】克劳斯.杜吉, 伊娃.U.格雷夫莫迪, 鲁丝.哈珀, 汉斯-于尔根.沃勒
【申请人】勃林格殷格翰国际有限公司
【公开日】2015年12月9日
【申请日】2009年8月5日
【公告号】CA2732803A1, CN102105145A, CN103550219A, EP2323650A1, US8853156, US20110263493, US20140274890, WO2010015664A1
文档序号 :
【 9405547 】
技术研发人员：克劳斯.杜吉,伊娃.U.格雷夫莫迪,鲁丝.哈珀,汉斯-于尔根.沃勒
技术所有人：勃林格殷格翰国际有限公司
备 注：该技术已申请专利，仅供学习研究，如用于商业用途，请联系技术所有人。
声 明 ：此信息收集于网络，如果你是此专利的发明人不想本网站收录此信息请联系我们，我们会在第一时间删除
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