一种治疗肝阳上亢型原发性三叉神经痛的药物组合物的制作方法

2025-04-15 15:00:08 255次浏览

一种治疗肝阳上亢型原发性三叉神经痛的药物组合物的制作方法
【专利摘要】本发明属于中医药技术领域，公开了一种治疗肝阳上亢型原发性三叉神经痛的药物组合物及其制备方法。该药物组合物由内服药物和外用药物组成；所述内服药物由阿胶、女贞子、菟丝子、枸骨叶、天麻、四楞通、天仙藤、小红参、牛奶柴、酸枣仁、石决明为药用原料制成；所述外用药物由杠香藤、广玉兰、金毛七、花蝴蝶根药用原料制成。本发明内服药物以滋阴潜阳，熄风通络为主；外用药物祛除外风，通络止痛为主，通过皮肤渗透和吸收，以刺激经络腧穴，这种外敷与内服，整体与局部相结合的方法，针对病因，切中病机，能达到快速缓解症状，解除病痛的目的。
【专利说明】
一种治疗肝阳上亢型原发性三叉神经痛的药物组合物
技术领域
[0001] 本发明属于中医药技术领域，涉及一种治疗肝阳上亢型原发性三叉神经痛的药物组合物及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 原发性三叉神经痛是指发生在面部一侧或双侧三叉神经分布区域内的痛如放电、刀割样的疼痛症状、常人难以忍受的神经性疾病。说话、刷牙或微风拂面时都会导致阵痛，阵发性时的剧烈疼痛，历时数秒或数分钟，疼痛呈周期性发作，发作间歇期同正常人一样。其发病率高，年龄多在40岁以后，女多于男。三叉神经痛患者常因此不敢擦脸、进食，甚至连口水也不敢下咽，从而影响正常的生活和工作。
[0003] 现代医学认为三叉神经路径受到不利因素影响，神经周围血管，肌肉发生异常挤压、牵拉、扭转、水肿而诱发疼痛。临床上难以治愈，其复发率高，目前尚无特效的治疗方法。西药卡马西平治疗副作用较大，部分病人可出现白细胞减少等，且停药后易复发;手术、封闭、射频温控热凝术等治疗有一定效果，但会造成神经支配范围感觉麻木，部分患者难以接受。
[0004] 原发性三叉神经痛为临床常见病。原发性三叉神经痛于古医书中常以"偏头痛"、 "厥头痛"、"面痛"、"齿槽风"、"颊痛"、"面游风"等名称记载。中医认为本病的发病无外乎内因、外因。内因多为肝、脾、肾三脏功能失调，从而使气郁、火郁、湿阻、痰壅、风动之变由生，致邪阻经络或上犯清窍，则壅遏为痛；亦可因肝胃阴虚或脾虚血亏、脉络失养、不荣则痛。可辨证为风寒外袭型、风热上扰型、肝阳上亢型、瘀血阻络型等症型。祖国医学在治疗本病方面具有一定的优势，大量临床实践证明，中医辩证治疗疗效确切，毒副作用少，不易复发，易于被患者接受。因此，加强中医对原发性三叉神经痛的认识及治疗具有十分重要的临床意义。

【发明内容】

[0005] 原发性三叉神经痛发作无常，乍痛乍止，符合内风致病的特点，并且其痛多为抽掣、跳动感，遇触即发，与"风善行而数变"的性状相似。《临证指南医案》曰："内风乃体内阳气之变动"，内风证主要由脏腑病变所致，尤其以肝为著。风生木，肝为风木之脏，肝脏主升主动、主筋。面痛的发作多由肝风侵袭阳明经脉。素体肝肾阴虚，肝阳上亢或肝阳化风;或肝血不足，肝肾阴亏，虚风上扰，可引起经脉不利，内外风相合为病。
[0006] 本发明的一个目的是提供了一种辩证治疗肝阳上亢型原发性三叉神经痛的药物组合物。本发明提供的治疗肝阳上亢型原发性三叉神经痛的药物组合物由内服药物和外用药物组成，通过整体与局部相结合的方法，针对病因，切中病机，直达病位，能收到较好的疗效。
[0007] 为实现上述目的，本发明采用如下的技术方案：
[0008] -种治疗肝阳上亢型原发性三叉神经痛的药物组合物，其特征是在于其由内服药物和外用药物组成;所述内服药物由阿胶、女贞子、菟丝子、枸骨叶、天麻、四楞通、天仙藤、小红参、牛奶柴、酸枣仁、石决明为药用原料制成;所述外用药物由杠香藤、广玉兰、金毛七、花蝴蝶根药用原料制成。
[0009]进一步优选地，一种治疗肝阳上亢型原发性三叉神经痛的药物组合物，其由内服药物和外用药物组成，所述内服药物由如下重量份配比的药用原料制成:阿胶10-15份、女贞子15-20份、菟丝子5-8份、枸骨叶10-15份、天麻8-13份、四楞通7-12份、天仙藤8-13份、小红参15-20份、牛奶柴20-25份、酸枣仁6-11份、石决明4-7份;所述外用药物由如下重量份配比的药用原料制成:杠香藤10-15份、广玉兰4-6份、金毛七6-11份、花蝴蝶根5-8份。
[0010]进一步优选的较佳方案为：一种治疗肝阳上亢型原发性三叉神经痛的药物组合物，其由内服药物和外用药物组成，所述内服药物由如下重量份配比的药用原料制成:阿胶 12份、女贞子18份、菟丝子8份、枸骨叶15份、天麻10份、四楞通8份、天仙藤10份、小红参15 份、牛奶柴25份、酸枣仁8份、石决明5份;所述外用药物由如下重量份配比的药用原料制成：杜香藤12份、广玉兰4份、金毛七10份、花蝴蝶根7份。
[0011] 进一步优选的较佳方案为：一种治疗肝阳上亢型原发性三叉神经痛的药物组合物，其由内服药物和外用药物组成，所述内服药物由如下重量份配比的药用原料制成:阿胶 15份、女贞子15份、英丝子6份、枸骨叶12份、天麻12份、四楞通10份、天仙藤10份、小红参18 份、牛奶柴20份、酸枣仁10份、石决明5份;所述外用药物由如下重量份配比的药用原料制成:杠香藤10份、广玉兰5份、金毛七8份、花蝴蝶根6份。
[0012] 本发明内服方药组成及分析：
[0013] 阿胶、天麻为君药。阿胶益阴补血，养肝气以平肝风；天麻熄风止痉，平肝阳，祛风通络;二药伍用滋肝阴，养肝血，息肝风，平肝阳，通经络以止痛。
[0014] 女贞子、菟丝子、四楞通、石决明为臣药。女贞子养阴益肾，补气舒肝，通经和血;菟丝子滋补肝肾，温脾助胃，补而不峻，温而不燥，助君药滋阴潜阳。石决明平肝潜阳，以静制动；四楞通祛风通络，平肝熄风，以助君药。
[0015] 枸骨叶、天仙藤、小红参、牛奶柴、酸枣仁为佐使药。枸骨叶清热养阴，平肝，益肾；天仙藤行气活血，止痛消肿，利水解毒；小红参活血舒筋，祛瘀生新，调养气血；牛奶柴补中益气，健脾化湿，活血通络;酸枣仁甘酸平，补肝，宁心，敛汗，生津，诸药可清热平肝，行气活血，调养气血。
[0016] 本发明外用方药组成及分析：
[0017] 杠香藤祛风除湿，活血通络，解毒消肿，为君药。广玉兰祛风散寒，行气止痛，为臣药。金毛七祛风发表，镇痛;花蝴蝶根清热解毒，活血舒筋，为佐使药。四药配伍，祛除外风，通络止痛，针对肝阳上亢型原发性三叉神经痛内外风相合为病的特点，循经渗入，直达病所。
[0018] 本发明内服药物以滋阴潜阳，熄风通络为主，以通为先，兼以养血荣筋，调养气血以标本兼顾，虚实同治;本发明外用药物祛除外风，通络止痛为主，通过皮肤渗透和吸收，以刺激经络腧穴，这种外敷与内服，整体与局部相结合的方法，针对病因，切中病机，能达到快速缓解症状，解除病痛的目的。
[0019] 本发明所用药用原料的性味、功效记载如下：
[0020] 阿胶:【性味】甘，平。【归经】归肺、肝、肾经。【功能主治】补血滋阴，润燥，止血。用于血虚萎黄，眩晕心悸，肌痿无力，心烦不眠，虚风内动，肺燥咳嗽，劳嗽咯血，吐血尿血，便血崩漏，妊娠胎漏。【用法用量】烊化兑服，3~9g。
[0021] 女贞子:【性味】甘、苦，凉。【归经】归肝、肾经。【功能主治】滋补肝肾，明目乌发。用于眩晕耳鸣，腰膝酸软，须发早白，目暗不明。
[0022] 菟丝子:【性味】甘，温。【归经】归肝、肾、脾经。【功能主治】滋补肝肾，固精缩尿，安胎，明目，止泻。用于阳痿遗精，尿有余沥，遗尿尿频，腰膝酸软，目昏耳鸣，肾虚胎漏，胎动不安，脾肾虚泻;外治白癜风。【用法用量】6~12g;外用适量。
[0023] 枸骨叶：【性味】苦，凉。【归经】归肝、肾经。【功能主治】清热养阴，平肝，益肾。用于肺痨咯血，骨蒸潮热，头晕目眩;高血压。【用法用量】9~15g。
[0024] 天麻：【性味】甘、辛，平。【归经】归肝经。【功能主治】熄风止痉，平肝阳，祛风通络。主治急慢惊风，抽搐拘挛，破伤风，眩晕，头痛，半身不遂，肢麻，风湿痹痛。
[0025] 四楞通:【性味】涩、甘、微寒。【功能主治】祛风通络，平肝熄风。临床用于风湿性关节炎，坐骨神经痛，跌打损伤，骨折，外伤出血，高血压，偏头痛，小儿惊风，脱肛等症。
[0026] 天仙藤:【性味】苦;温。【归经】肝;脾;肾经。【功能主治】行气活血;利水消肿;解毒。主胃痛;疝气痛;妊娠水肿;产后血气腹痛;蛇虫咬伤。
[0027] 小红参：【性味】甘;温。【归经】肝经。【功能主治】活血舒筋;祛瘀生新；调养气血。主风湿疼痛;跌打损伤，月经不调；经闭；带下；产后关节痛;肺痨咳血;头晕失眠；贫血。【用法用量】内服:煎汤，10_30g。
[0028] 牛奶柴:【性味】甘;淡;性温。【归经】肺;脾;肾经。【功能主治】补中健脾;祛风湿;活血通络。主气虚乏力；四肢酸软;风湿痹痛；筋骨不利；跌打损伤；经闭；乳汁不通。【用法用量】内服:煎汤，30_60g。
[0029] 酸枣仁:【性味】甘、酸，平。【归经】归肝、胆、心经。【功能主治】补肝，宁心，敛汗，生津。用于虚烦不眠，惊悸多梦，体虚多汗，津伤口渴。【用法用量】9~15g。
[0030] 石决明：【性味】咸，寒。【归经】归肝经。【功能主治】平肝潜阳，清肝明目。用于头痛眩晕，目赤翳障，视物昏花，青盲雀目。【用法用量】3~15g，先煎。
[0031] 杠香藤：【性味】味苦；辛；性温。【归经】心；肝;脾经。【功能主治】祛风除湿;活血通络;解毒消肿;驱虫止痒。主风湿痹证;腰腿疼痛；口眼歪斜;跌打损伤;痈肿疮疡;绦虫病;湿疹;顽癣；蛇犬咬伤。【用法用量】内服:煎汤，9-30g。外用：适量，干叶研末，调敷;或鲜叶捣敷。
[0032]广玉兰:【来源】药材基源:为木兰科植物荷花的花和树皮。【性味】味辛；性温。【归经】肺；胃；肝经。【功能主治】祛风散寒;行气止痛。主外感风寒;头痛鼻塞;脘腹胀痛;呕吐腹泻;高血压;偏头痛。【用法用量】内服:煎汤，花3-10g;树皮6-12g。外用:适量，捣敷。
[0033] 金毛七：【来源】为虎耳草科植物多花落新妇的根茎。春、秋采挖根茎，去须根，切片，晒干。【性味】味辛微涩，性平。【功能主治】祛风发表，镇痛。治伤风感冒，头痛，偏头痛。
[0034] 花蝴蝶根:【性味】苦涩，寒。【功能主治】清热解毒，活血舒筋。治高热神昏，肺痨咳嗽，汤火伤，瘰疬，痈疖肿毒，跌打损伤，风湿痹痛，月经不调。
[0035] 为了更好地表达本发明的药物组合物，本发明药物组合物中的内服药物可由阿胶、女贞子、菟丝子、枸骨叶、天麻、四楞通、天仙藤、小红参、牛奶柴、酸枣仁、石决明或其水或其有机溶剂提取物为活性成分，加入药物可接受的载体制备而成。
[0036] 本发明药物组合物中的内服药物在制备成口服剂型药剂时还可以选择性的加入适合的药物可接受的载体，所述药物可接受的载体选自：甘露醇、山梨醇、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、巯基乙酸、蛋氨酸、维生素 C、EDTA钙钠，醋酸盐、磷酸盐、氨基酸、氯化钠、氯化钾、乳酸钠、木糖醇、麦芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、硅衍生物、纤维素及其衍生物、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、土温80、琼脂、碳酸钙、碳酸氢钙、表面活性剂、聚乙二醇、环糊精、β-环糊精、磷脂类材料、高岭土、滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁等。
[0037] 本发明的内服药物的剂型可为胶囊剂、片剂、颗粒剂、丸剂、散剂、丹剂、膏剂，等等;进一步优选的是本发明的内服药物的剂型优选为片剂、胶囊剂、颗粒剂，进一步优选地本发明内服药物的剂型为胶囊剂。
[0038] 本发明还提供了一种制备上述所述胶囊剂的方法，该方法包括以下步骤：（1)按处方取女贞子、菟丝子、枸骨叶、天麻、四楞通、天仙藤、小红参、牛奶柴、酸枣仁粉碎成粗粉，加入3-10倍重量份的水浸泡3-4小时，煎煮1 -2小时，过滤收集滤液，滤渣加水为药材重量份的 3-6倍煎煮1-1.5小时，合并煎液，滤过，滤液减压浓缩至相对密度为1.06-1.12(60°C测），加入乙醇使含醇量达40-50 % (优选45 % )，静置12小时，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至60°C测得相对密度为1.15-1.20，采用喷雾干燥法制成颗粒，粉碎成细粉备用；
[0039] (2)分别取阿胶、石决明，粉碎成100-200目的细粉后与（1)得到的细粉混合均匀，灭菌，装入胶囊壳即得。
[0040] 本发明的胶囊剂在使用时根据病人的情况确定用法用量，可每日服1-3次，每次1-20粒。
[0041] 本发明药物组合物中的外用药物是将处方中的杠香藤、广玉兰、金毛七、花蝴蝶根以适宜方法提取出有效成分作为药效成分，再添加适量的保湿剂、成膜剂、抑菌剂、乳化剂、赋型剂等适宜辅料可以分别制成凝胶剂、膜剂、涂膜剂、软膏剂、喷雾剂、油膏剂等外用剂型。
[0042] 优选地，上述所述药物组合物制成软膏剂。
[0043] 本发明还提供了一种制备上述所述软膏剂的制备方法，其包括以下步骤：
[0044] (1)将杠香藤、广玉兰、金毛七、花蝴蝶根粉碎，用50%乙醇回流提取3次，每次时间 1.0-1.5小时，合并3次提取液，减压浓缩得稀浸膏，再经截流分子量为10000的超滤柱超滤，超滤液减压浓缩相对密度为80°C时1.20-1.25的浸膏；
[0045] (2)将羊毛脂与凡士林加热至75-85Γ，并加入对羟基苯甲酸乙酯，搅匀，加入（1) 所得浸膏搅匀，灭菌后分装，即得。
[0046]本发明的外用药物可根据患者疼痛部位或是经络穴位用药，如每日每处或每穴1-20次。
[0047]本发明的有益效果在于：
[0048] (1)本发明药性平和，不含蜈蚣、全蝎等毒性较大的熄风止痉药物，安全系数高，不良反应少。
[0049] (2)本发明以中医理论为基础，配伍明确，组方严谨，选药精当，具有多靶点、多环节、多层次的综合调控作用。外用药物可根据病变所在神经支，涂抹于相关穴位，使穴位得到持久适度的刺激，而且药力直达病位;本发明内服药物以滋阴潜阳，熄风通络为主，以通为先，兼以养血荣筋，调养气血以标本兼顾，虚实同治，通过外敷与内服，整体与局部相结合的方法以祛内风与外风，达到快速缓解症状，解除病痛的目的。
[0050] (3)通过临床观察可知:两组治疗1个疗程后，治疗组总有效率明显高于对照组，差异有统计学意义，两组间疼痛程度比较，治疗组NRS评分更低，差异有统计学意义，说明本发明内服外用结合治疗见效快;治疗2个疗程后两组总有效率比较差异有统计学意义，本发明治疗组疗效明显优于卡马西平。
【具体实施方式】
[0051] 以下通过具体实施例进一步描述本发明，本发明不仅仅限于以下实施例。在本发明的范围内或者在不脱离本发明的内容、精神和范围内，对本发明进行的变更、组合或替换，对于本领域的技术人员来说是显而易见的，且包含在本发明的范围之内。
[0052] 实施例1
[0053]胶囊剂处方：阿胶12份、女贞子18份、菟丝子8份、枸骨叶15份、天麻10份、四楞通8 份、天仙藤10份、小红参15份、牛奶柴25份、酸枣仁8份、石决明5份。
[0054]胶囊剂制备方法：（1)按处方取女贞子、菟丝子、枸骨叶、天麻、四楞通、天仙藤、小红参、牛奶柴、酸枣仁粉碎成粗粉，加入7倍重量份的水浸泡3-4小时，煎煮1-2小时，过滤收集滤液，滤渣加水为药材重量份的5倍煎煮1-1.5小时，合并煎液，滤过，滤液减压浓缩至相对密度为1.10 (60 °C测），加入乙醇使含醇量达45 %，静置12小时，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至60°C测得相对密度为1.18,采用喷雾干燥法制成颗粒，粉碎成细粉备用；
[0055] (2)分别取阿胶、石决明，粉碎成200目的细粉后与（1)得到的细粉混合均匀，灭菌，装入胶囊壳即得。本实施例胶囊剂每粒装量〇.4g，相当于生药0.8g。
[0056] 软膏剂处方:杠香藤12份、广玉兰4份、金毛七10份、花蝴蝶根7份。
[0057] 软膏剂制备方法：（1)将杠香藤、广玉兰、金毛七、花蝴蝶根粉碎，用50 %乙醇回流提取3次，每次时间1.0-1.5小时，合并3次提取液，减压浓缩得稀浸膏，再经截流分子量为 10000的超滤柱超滤，超滤液减压浓缩相对密度为80°C时1.22的浸膏；
[0058] (2)将羊毛脂与凡士林加热至80°C，并加入对羟基苯甲酸乙酯，搅匀，加入（1)所得浸膏搅匀，灭菌后分装，即得。本实施例软膏剂，每IOg含有生药3g。
[0059] 实施例2
[0060]胶囊剂处方:阿胶15份、女贞子15份、菟丝子6份、枸骨叶12份、天麻12份、四楞通10 份、天仙藤10份、小红参18份、牛奶柴20份、酸枣仁10份、石决明5份。
[0061] 胶囊剂制备方法：（1)按处方取女贞子、菟丝子、枸骨叶、天麻、四楞通、天仙藤、小红参、牛奶柴、酸枣仁粉碎成粗粉，加入6倍重量份的水浸泡3-4小时，煎煮1-2小时，过滤收集滤液，滤渣加水为药材重量份的3-6倍煎煮1-1.5小时，合并煎液，滤过，滤液减压浓缩至相对密度为1.08(60°C测），加入乙醇使含醇量达47 %，静置12小时，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至60°C测得相对密度为1.20,采用喷雾干燥法制成颗粒，粉碎成细粉备用；
[0062] (2)分别取阿胶、石决明，粉碎成100-200目的细粉后与（1)得到的细粉混合均匀，灭菌，装入胶囊壳即得。
[0063] 软膏剂处方:杠香藤10份、广玉兰5份、金毛七8份、花蝴蝶根6份。
[0064] 软膏剂制备方法：（1)将杠香藤、广玉兰、金毛七、花蝴蝶根粉碎，用50 %乙醇回流提取3次，每次时间1.0-1.5小时，合并3次提取液，减压浓缩得稀浸膏，再经截流分子量为 10000的超滤柱超滤，超滤液减压浓缩相对密度为80°C时1.25的浸膏；
[0065] (2)将羊毛脂与凡士林加热至77°C，并加入对羟基苯甲酸乙酯，搅匀，加入（1)所得浸膏搅匀，灭菌后分装，即得。
[0066] 实施例3
[0067]胶囊剂处方：阿胶10份、女贞子15份、菟丝子6份、枸骨叶10份、天麻12份、四楞通7 份、天仙藤8份、小红参15份、牛奶柴22份、酸枣仁10份、石决明6份。
[0068]胶囊剂制备方法:参照实施例1的操作进行。
[0069] 软膏剂处方:杠香藤10份、广玉兰5份、金毛七8份、花蝴蝶根6份。
[0070] 软膏剂制备方法:参照实施例1的操作进行。
[0071] 实施例4
[0072]胶囊剂处方：阿胶15份、女贞子20份、菟丝子7份、枸骨叶10份、天麻8份、四楞通12 份、天仙藤13份、小红参20份、牛奶柴20份、酸枣仁10份、石决明4份。
[0073]胶囊剂制备方法:参照实施例1的操作进行。
[0074] 软膏剂处方:杠香藤15份、广玉兰5份、金毛七8份、花蝴蝶根6份。
[0075] 软膏剂制备方法:参照实施例1的操作进行。
[0076] 实施例5
[0077]胶囊剂处方:阿胶12份、女贞子18份、菟丝子8份、枸骨叶15份、天麻8份、四楞通10 份、天仙藤12份、小红参18份、牛奶柴20份、酸枣仁10份、石决明5份。
[0078]胶囊剂制备方法:参照实施例1的操作进行。
[0079] 软膏剂处方:杠香藤14份、广玉兰6份、金毛七10份、花蝴蝶根5份。
[0080]软膏剂制备方法:参照实施例1的操作进行。
[0081 ] 实施例6
[0082]胶囊剂处方:阿胶12份、女贞子20份、菟丝子8份、枸骨叶10份、天麻12份、四楞通12 份、天仙藤8份、小红参18份、牛奶柴25份、酸枣仁10份、石决明5份。
[0083]胶囊剂制备方法:参照实施例1的操作进行。
[0084] 软膏剂处方:杠香藤15份、广玉兰6份、金毛七6份、花蝴蝶根6份。
[0085] 软膏剂制备方法:参照实施例1的操作进行。
[0086] 实施例7
[0087]胶囊剂处方:阿胶12份、女贞子18份、菟丝子6份、枸骨叶10份、天麻11份、四楞通8 份、天仙藤12份、小红参18份、牛奶柴20份、酸枣仁11份、石决明6份。
[0088]胶囊剂制备方法:参照实施例1的操作进行。
[0089] 软膏剂处方:杠香藤10份、广玉兰6份、金毛七11份、花蝴蝶根8份。
[0090]软膏剂制备方法:参照实施例1的操作进行。
[0091 ]实施例8本发明软膏剂对皮肤的刺激性实验
[0092]实验方法:选用健康的新西兰白兔16只，体重1.5~2.5kg，分为正常皮肤组和皮肤破损组各8只，采用同体左右侧自身对比法，雌雄各半。试验前24h对给药区进行脱毛处理，左右各一块，去毛范围3cmX 3cm。破损皮肤组在用药部位划"井"字，以渗出血为度。每组左侧脱毛处涂抹本发明实施例1的软膏剂，右侧涂食用醋对照。涂抹时间24h，每天1次，连续 7d。每次涂抹敷结束后，除去供试品并用温水或无刺激性溶剂清洁给药部位。每次涂药前仔细观察涂药处皮肤有无红斑、水肿，停药后继续观察3d，按新药毒理技术规范的要求进行皮肤刺激性评价。同时取皮肤做组织病理检查。
[0093]皮肤刺激性评价：
[0094] (1)评分标准:红斑:无红斑0分;轻度红斑(勉强可见）1分；中度红班（明显可见）2 分;重度红斑3分;紫红色红斑到轻度焦痂形成4分。水肿:无水肿0分;轻度水肿(勉强可见）1 分；中度水肿（明显隆起)2分;重度水肿(皮肤隆起1mm，轮廓清楚)3分;严重水肿(皮肤隆起 > Imm并有扩大)4分。最高总分值8分。
[0095] (2)皮肤刺激强度评价标准:0-0.49分无刺激性;0.50~2.99分轻度刺激性;3.00 ~5.99分中度刺激性;6.00~8.00分强刺激性。
[0096] 结果:试验期间两组家兔精神、体征良好，食欲活动正常;无死亡，亦未见任何不良反应;血液学检查、生化检验均未见异常；系统尸解及各脏器病理组织学未见异常;恢复性观察未见延迟性毒性反应，参照人及家兔的检测指标正常值，以上结果均在正常范围内，两组比较均无显著意义(P>〇.05)，表明家兔长期用本发明实施例1的软膏剂不产生毒性反应。
[0097] 实施例9本发明中药软膏剂对皮肤的过敏实验
[0098] 实验方法:豚鼠40只，体重250-330g，分为本发明实施例1、2的软膏剂组20只，每组 10只、食用醋对照组10只及2,4_二硝基氯苯阳性对照组10只，雌雄各半，剃去背部皮肤。24h 后按分组给药(软膏剂组分别涂抹实施例1、2的软膏剂，食用醋对照组及2,4_二硝基氯苯阳性对照组按0.5g/cm2给药)涂在豚鼠左侧脱毛区致敏，3h后重复涂药一次，以保证药物接触 6h，第7天和第14天重复致敏.于末次给药Hd再按分组将药物涂于豚鼠右侧脱毛区激发，6h 后去掉受试物，观察红斑和水肿情况，连续观察3d.按皮肤过敏反应标准进行评分。
[0099] 皮肤刺激性评价:参照皮肤的刺激性实验
[0100] 结果：实验结果显示阳性对照组红斑和水肿都非常明显（红斑3.28分，水肿2.25 分），而食用醋对照组和本发明实施例1、2的软膏剂组则皮肤光滑、无红斑、无水肿（均为0 分），不显示任何过敏反应。
[0101] 实施例10临床观察试验
[0102] 1资料与方法
[0103] 1.1临床资料根据《口腔颂面外科学》中三叉神经痛的诊断标准，经病史询问、症状、体征及X线、CT、MRI检查确诊为三叉神经痛，并排除继发性三叉神经痛；中医辨证参照《中药新药临床研究指导原则》及《实用中西医结合神经病学》中有关标准;选取我院2014年 3月-2015年3月口腔科门诊就诊的三叉神经痛患者76例，中医辨证分型为:肝阳上亢型，所有患者均符合以下条件:无合并严重心、脑血管病、糖尿病、精神病等;无肿瘤、肝肾和造血系统等严重原发性疾病;无药物过敏史，近1个月口服卡马西平每日不超过〇.3g，血常规及肝肾功能正常。
[0104] 1.2-般资料:76例患者中，男31例，女45例，年龄45~70岁，将患者随机分为二组 (随机数字表法）。治疗组38例，男16例，女22例;平均年龄(57.3 ± 12.3)岁；平均病程(7.0 土 4.1)年。对照组38例，男15例，女23例;平均年龄(58.1 ± 14.1)岁；平均病程(7.5±4.6)年。2 组患者性别、年龄、病程等经统计学处理、差异均无统计学意义(P>〇.05)，具有可比性。
[0105] 1.3治疗方法：
[0106] 治疗组给予本发明实施例1的胶囊剂，每次2-4粒，饭后半小时后服用，每日三次，同时在颊车，下关，太阳以及患处涂抹本发明实施例1制备的膏剂，每日4~6次;对照组给予卡马西平每次O.lg，每日3次。两组均以14天为一个疗程，治疗时间2个疗程。
[0107] 1.4观测指标
[0108] 1.4.1近期疗效及止痛效果:止痛效果采用数字分级法(numeric rating scale， NRS)评分;用0-10的数字代表不同程度的疼痛，0为无痛，10为最剧烈疼痛，让患者自己圈出一个最能代表其疼痛程度的数字。于治疗结束后分别记录2组患者NRS评分，由患者口述和医生查体，并进行扳机点刺激，说话、洗脸、刷牙、吃饭等动作诱发疼痛发作，对疼痛强度进行评价。
[0109] 1.4.2安全性观测:一般体检项目、血、尿、大便常规化验;心、肝、肾功能检验;并询问用药期间的胃肠道反应等。
[0110] 1.5疗效标准:参照《中药新药临床研究指导原则》中三叉神经痛的疗效标准评定。临床痊愈:疼痛停止面部感觉功能正常，随访3月以上无复发。显效:疼痛停止后3月内复发但发作频次较前减少50%以上。有效:疼痛发作频次较前减少25 %~50%。无效:疼痛发作频次较前减少〈25%。
[0111] 1.6统计学方法:采用SPSS16.0统计软件进行计算。各数值以Cf±s)表示，计量资料采用t检验，计数资料采用X 2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。
[0112] 2 结果
[0113] 2.1两组1个疗程后疗效比较:治疗组治愈5例，显效9例，有效16例，无效8例，总有效率为78.9 % ;对照组治愈1例，显效5例，有效17例，无效15例，总有效率为60.5 %，两组总有效率比较差异有统计学意义(P<〇.01)，说明治疗组起效快，效果优于对照组。详见表1。
[0114] 表1两组1个疗程后疗效比较，例
[0116] 注：与对照组比较，*Ρ<0·01。
[0117] 2.2两组2个疗程后疗效比较:治疗组治愈13例，显效16例，有效7例，无效2例，临床疗效总有效率为94.7 % ;对照组治愈4例，显效11例，有效15例，无效8例，临床疗效总有效率为78.9%，两组总有效率比较差异有统计学意义(P<0.01 )，说明治疗组临床疗效优于对照组。详见表2。
[0118] 表2两组2个疗程后疗效比较，例
[0120] 注：与对照组比较，*P<0.01。
[0121] 2.3两组止痛效果比较:治疗前两组NRS评分比较差异无统计学意义，治疗1个疗程后两组NRS评分均低于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)，说明两组均有较好的止痛效果;两组间NRS评分比较，治疗组评分更低，差异有统计学意义(P<0.05)，说明治疗组止痛效果更快。治疗两个疗程后两组间NRS评分比较差异无统计学意义。见表3。
[0122] 表3两组止痛效果比较，（駐S,分）
[0124] 注：与治疗前*P<0 · 05，#P<0 · 01;与对照组比较，#P<0 · 05。
[0125] 2.4不良反应及安全性检测：在观察期间，治疗组病人无任何主观不适，血、尿、大便常规及心、肝、肾功能等检查均未出现异常。对照组中出现胃肠道反应者5例；头晕、嗜睡者2例，白细胞减少6例。治疗组不良反应更少。
[0126] 通过临床观察可知：两组治疗1个疗程后，治疗组总有效率明显高于对照组，差异有统计学意义(P<〇. 01)，两组止痛效果比较，治疗组更低，差异有统计学意义(P<〇. 05)，说明本发明内服外用结合治疗见效快。可见，本发明内服外敷药物配合治疗，加之经穴的特殊作用，见效快，疗效显著，不良反应少。
【主权项】
1. 一种治疗肝阳上亢型原发性三叉神经痛的药物组合物，其特征是在于其由内服药物和外用药物组成;所述内服药物由阿胶、女贞子、菟丝子、枸骨叶、天麻、四楞通、天仙藤、小红参、牛奶柴、酸枣仁、石决明为药用原料制成;所述外用药物由杠香藤、广玉兰、金毛七、花蝴蝶根药用原料制成。2. 如权利要求1所述的治疗肝阳上亢型原发性三叉神经痛的药物组合物，其特征是在于所述内服药物由如下重量份配比的药用原料制成:阿胶10-15份、女贞子15-20份、菟丝子 5-8份、枸骨叶10-15份、天麻8-13份、四楞通7-12份、天仙藤8-13份、小红参15-20份、牛奶柴 20-25份、酸枣仁6-11份、石决明4-7份;所述外用药物由如下重量份配比的药用原料制成：杜香藤1 〇_15份、广玉兰4_6份、金毛七6_11份、花蝴蝶根5_8份。3. 如权利要求2所述的治疗肝阳上亢型原发性三叉神经痛的药物组合物，其特征是在于所述内服药物由如下重量份配比的药用原料制成:阿胶12份、女贞子18份、菟丝子8份、枸骨叶15份、天麻10份、四楞通8份、天仙藤10份、小红参15份、牛奶柴25份、酸枣仁8份、石决明 5份;所述外用药物由如下重量份配比的药用原料制成:杠香藤12份、广玉兰4份、金毛七10 份、花蝴蝶根7份。4. 如权利要求2所述的治疗肝阳上亢型原发性三叉神经痛的药物组合物，其特征是在于所述内服药物由如下重量份配比的药用原料制成:阿胶15份、女贞子15份、菟丝子6份、枸骨叶12份、天麻12份、四楞通10份、天仙藤10份、小红参18份、牛奶柴20份、酸枣仁10份、石决明5份;所述外用药物由如下重量份配比的药用原料制成:杠香藤10份、广玉兰5份、金毛七8 份、花蝴蝶根6份。5. 如权利要求1-4任一所述的治疗肝阳上亢型原发性三叉神经痛的药物组合物，其特征是在于所述内服药物的剂型优选为胶囊剂、片剂、颗粒剂、丸剂、散剂、丹剂、膏剂，等等；更优选为片剂、胶囊剂、颗粒剂。6. 如权利要求5所述的治疗肝阳上亢型原发性三叉神经痛的药物组合物，其特征是在于所述内服药物剂型可为胶囊剂。7. 如权利要求6所述的治疗肝阳上亢型原发性三叉神经痛的药物组合物，其特征是在于所述胶囊剂的制备方法，该方法包括以下步骤： (1) 按处方取女贞子、菟丝子、枸骨叶、天麻、四楞通、天仙藤、小红参、牛奶柴、酸枣仁粉碎成粗粉，加入3-10倍重量份的水浸泡3-4小时，煎煮1-2小时，过滤收集滤液，滤渣加水为药材重量份的3-6倍煎煮1-1.5小时，合并煎液，滤过，滤液减压浓缩至相对密度为1.06_ 1.12 (60 °C测），加入乙醇使含醇量达40-50 % (优选45 % )，静置12小时，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至60°C测得相对密度为1.15-1.20，采用喷雾干燥法制成颗粒，粉碎成细粉备用； (2) 分别取阿胶、石决明，粉碎成100-200目的细粉后与（1)得到的细粉混合均匀，灭菌，装入胶囊壳即得。8. 如权利要求1-4任一所述的治疗肝阳上亢型原发性三叉神经痛的药物组合物，其特征是在于所述外用药物的剂型优选为凝胶剂、膜剂、涂膜剂、软膏剂、喷雾剂、油膏剂等。9. 如权利要求8所述的治疗肝阳上亢型原发性三叉神经痛的药物组合物，其特征是在于所述外用药物的剂型优选为软膏剂。10. 如权利要求9所述的治疗肝阳上亢型原发性三叉神经痛的药物组合物，其特征是在于所述软膏剂的制备方法包括以下步骤： (1) 将杠香藤、广玉兰、金毛七、花蝴蝶根粉碎，用50%乙醇回流提取3次，每次时间1.Οι.5 小时，合并 3 次提取液，减压浓缩得稀浸膏，再经截流分子量为 10000 的超滤柱超滤，超滤液减压浓缩相对密度为80°C时1.20-1.25的浸膏； (2) 将羊毛脂与凡士林加热至75-85Γ，并加入对羟基苯甲酸乙酯，搅匀，加入（1)所得浸膏搅匀，灭菌后分装，即得。
【文档编号】A61K36/8988GK105943884SQ201610305007
【公开日】2016年9月21日
【申请日】2016年5月9日
【发明人】陈令浩
【申请人】青岛辰达生物科技有限公司

文档序号 : 【 10582891 】

技术研发人员：陈令浩
技术所有人：青岛辰达生物科技有限公司

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陈令浩丨青岛辰达生物科技有限公司