免疫促进药及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种免疫促进药及其制备方法。
背景技术：
匹多莫德是一种免疫促进剂。目前，匹多莫德制剂尝试作为口服制剂， 剂型主要有片剂、口服液、胶囊和散剂等。虽然匹多莫德口服具有较好的生 物利用度(约为42% 44%),但饮食对匹多莫德的吸收具有较大的影响作用， 标准饮食可导致匹多莫德的生物利用度降低约50%。因此，口服制剂均标明 需在空腹状态下服用，这给匹多莫德的临床应用带来较大的不便；同时由于 饮食的影响作用，常常导致临床用药量不定，从而在很大程虔上限制了匹多 莫德的药理作用，进而减弱了匹多莫德的临床治疗效果。为了克服口服制剂 临床疗效的不利影响，本发明为静脉滴注给药，它是治疗型药品，具有起效 快、不受饮食影响、生物利用度高、易于保存和运输的特点，有着广阔的前 景。
发明内容
本发明的目的是提供一种工艺简单、用药安全，起效快、不受饮食影响、 生物利用度髙、易于保存和运输的免疫促进药及其制备方法。 上述的目的通过以下的技术方案实现一种免疫促进药，由匹多莫德与一种或多种医药上接受的载体或赋形剂 组成，所述的匹多莫德的重量份数为0.2~0.8，所述的载体或赋形剂的重量份数为0 2.0。上述的免疫促进药，所述的载体或赋形剂为甘露醇、右旋糖酐、葡聚糖。 上述的免疫促进药，所述的免疫促进药的剂型为胃肠道外途径给药的剂型。一种免疫促进药的制备方法，取匹多莫德，加碱溶液使全部溶解，调pH 值至4.0 7.0，加注射用水制得匹多莫德溶液，将得到的溶液与一种或多秤医 药上可接受的载体或赋形剂混合，用微孔滤膜除菌过滤，灭菌或冷冻干燥制 成免疫促进药，用法用量静脉滴注或静脉注射，临用前用250ml的5 /。葡
萄糖注射液或0.9%氯化钠注射液溶解后进行静脉滴注或静脉注射。 急性期用药成人每次400mg， 一日2次，用药1 2周，或遵医嘱。 儿童每次200mg， 一日2次，用药1 2周，或遵医嘱。 慢性期用药成人每次400mg， 一日2次，用药2 3周，或遵医嘱。 儿童每次200mg, —日2次，用药2 3周，或遵医嘱。 上述的免疫促进药的制备方法，所述的微孔滤膜为小于0. 45u m的微孔 滤膜。上述的免疫促进药的制备方法，所述的碱为氢氧化钠。 这个技术方案有以下有益效果为了考査匹多莫德注射剂的安全性与有效性，我们进行了临沫前试， 临床试验，具体情况如下 一、药理学试验 1.主要药效学试验匹多莫德((R) -3-(8)-(5-氧代-2-吡咯烷基)幾萄-四氢噻唑-4-羧酸)是一 种新型的免疫增强剂，其药理试验如下 1. 1对机体免疫功能的影响作用试验在实验条件下采用匹多莫德对免疫抑制小鼠(由泼尼松龙、环磷酰胺和甲 氨蝶呤诱导)进行口服给药和腹腔注射给药(最大剂量分别为400mg/kg和 200mg/kg),结果在体外脾淋巴细胞玫瑰花环形成试验、体外T-淋巴细胞科fr-淋巴细胞对于有丝分裂原的增殖作用试验、二硝基氯苯在耳部诱导的迟发型变 态反应试验以及以免疫抑制小鼠作为捐献者的移植物抗宿主反应试验中证明， 匹多莫德可以促进机体的细胞免疫功能，并且可以有效地恢复被抑制的机体免 疫活性；通过胸腺依赖性抗原(绵羊红细胞)和胸腺非依赖性抗原(脂多糖) 诱导的抗体反应试验证实，匹多莫德同样可以促进机体的体液免疫功能；同时， 匹多莫德也可以明显地促进巨噬细胞的活性作用，并且可以促进免疫抑制小鼠 网状内皮系统对碳粒的廓清作用。1.2对小鼠试验性细菌感染的防御作用试验
尽管匹多莫德在体外没有实质性的抗菌、抗真菌和抗假丝酵母作用141,但 它却能够有效地促进小鼠对多种细菌感染的非特异性免疫防御作用，其腹腔注射5次的活性剂量范围为0.01—100mg/kg。匹多莫德对某些细菌感染的防 御作用与标准对照药物如倍司他汀、胞壁酰二肽和特夫素的防御作用相当或 辜更好一些，对环磷酰胺免疫抑制小鼠的细蔺感染也晷有较高的,御作用-, 并且匹多莫德与e-内酰胺抗生素(头孢噻肟、氨苄西林)联合使用对小鼠细 菌感染具有叠加或协同的防御作用。 1.3体内抗病毒作用试验采用匹多莫德(100mg/kg/天)对小鼠进行腹腔注射给药15天后，进行 病毒(门果病毒、单纯疱疹病毒和流感病毒)攻击，结果发现匹多莫德对小 鼠低剂量病毒感染具有明显的防御作用。该抗病毒作用极有可能归因于药物 的免疫促进作用。2 —般药理学试验2.1—般药理试验匹多莫德口服给药和腹腔注射给药均没有影响到小鼠的正常行为表现,没 有抑制好斗性、抗痉挛或局部麻醉作用，也没有改变自主神绿系统和中枢神 经系统兴奋作用的反应。在大鼠体内，匹多莫德没有改变食欲、血压、心律、呼吸作用、心电图或 血糖，也没有表现出任何的抗心律不齐，抗高血压或抗炎活性。在家兔和犬 中也证实，静脉注射匹多莫德剂量达125mg/kg对血压、心律、心电图参数和 呼吸作用也没有影响。在几内亚猪中，匹多莫德没有改变支气管括约肌对组胺的反应。在体外， 匹多莫德没有改变ADP对血小板的凝集作用，并且对几内亚猪心房没有实质 性的作用，没有抗组胺和第二阻断作用。对于几内亚猪回肠，匹多莫德也没 有改变该组织的自发性收縮和对组胺、乙酰胆碱和5-羟色胺的反应，而且也 没有显示出非特异性的解除痉挛(BaCl2)活性。匹多莫德体外没有任何直接的抗菌活性。2.2药物相互作用试验匹多莫德重复给药没有改变抗生素(氨苄西林、头孢噻肟、红霉素)、降
糖药物(甲苯磺丁脲)、麻醉药物(戊巴比妥)、不同作用机ii的抗高血压药 物(硝苯地平、卡托普利、阿替洛尔)、利尿药(氯噻嗪)和抗凝血药(华法 林)的血清水平和活性作用，并且对吲哚美辛的抗炎作用、乙酰水杨酸的镇 痛作用和扑热息痛的退热作用也没有影响。总之，通过已经进行的药效学试验研究的确切结果可以证实，匹多莫德 是一种新型的免疫促进剂，对于治疗由于疾病、年龄等引起的正常免疫功能 降低是一种非常有用的药物，同时也预示了匹多莫德在免疫抑制疾病患者(如 反复呼吸道感染患者、泌尿系感染患者、慢性乙型肝炎患者及癌症患者)一中 临床应用的可能性。同时，匹多莫德口服给药、腹腔注射给药和静脉注射给 药，对动物来说都是安全的，没有特殊的活性，并且与一些常用的治疗药物 没有相互作用。二、毒理学试验1. 急性毒性试验在Sprague-Dawley大鼠、CD-1小鼠和Beagle犬中进行了匹多莫德的急 性毒性试验，结果小鼠和大鼠静脉注射剂量达4000 mg/kg、肌肉注射剂量达 4000 mg/kg、腹腔注射剂量达8000 mg/kg和口服剂量达8000 mg/kg均未测得 半数致死量；犬静脉注射剂量达2000 mg/kg、肌肉注射剂量达2000 mg/kg邻 口服剂量达4000 mg/kg也均未测得半数致死量。2. 长期毒性试验 2.1大鼠长期毒性试验大鼠连续4周灌服本品剂量达1200 mg/kg/日，引起少数动物腹泻、镇静、 反应降低和活动减少，胸腺重量略有升髙，但无组织学改变。连续52周灌服 本品200、 400、 800 mg/kg/日，中、高剂量组雌性大鼠体重明显增加，高剂 量组大鼠尿液pH值降低，尿蛋白升高。组织学检査可见高剂量组雄性大鼠 颈淋巴结外皮层细胞增加，雌性动物胃部限制性棘状隆起的发生率降低。大鼠连续4周肌肉注射本品剂量达400 、mg/kg/日r无毒性反-应，胸腺重 量略有升高，但无组织学变化。连续17周腹腔注射本品50、 100、 200mg/kg/ 曰，在尿液分析、血液学、临床化学、器官重量、肉眼检査和组织学检查中 均没有发现毒性反应。2.2 Beagle犬长期毒性试验Beagle犬连续4周灌服本品剂量达2000 mg/kg/日，偶见少数动物腹泻、 呕吐，没有出现其它毒性反应。连续26周灌服本品250、 500、 1000 mg/kg/ 曰，偶见少数动物出现腹泻、呕吐和腹部收縮现象，没有出现其它毒性反应。 连续52周灌服本品150、 300、 600mg/kg/日，高剂量组偶见少数动物有腹泻、 肾脏重量增加、肾小管轻微扩张和间质纤维增生以及血清尿素氮和肌酐轻微 升高现象发生，对体重和饮食没有影响，同时对眼部检查、血液学和尿液分 析也都没有影响。连续4周静脉注射本品剂量达500 mg/kg/日，除一些动物偶见腹部收縮 和呕吐外，没有出现其它毒性反应。连续4周静脉注射本品1000mg/kg/日， 动物出现发抖、呕吐、舔嘴唇和过多分泌唾液的现象，没有出现死亡、其它 临床症状以及体重、饮食和器官重量的变化，组织学检査没有发现对肾脏和 脾脏有毒性反应。连续26周肌肉注射本品100、 200、 300mg/kg/日，除局部 注射部位产生疼痛现象外，没有出现毒性反应，由于本品在Beagle犬中肌肉 注射给药的绝对生物利用度几乎为100%，同时肌肉注射给药所获得的全部药 代动力学数据与静脉注射给药所获得的数据之间具有较好的相关性，因此， 本长期毒性试验结果在一定程度上也可以说明本品静脉注射给药的长期毒性 试验结果。3.安全性试验3.1血管刺激性试验采用注射用匹多莫德经耳缘静脉血管对家兔进行静脉注辦给药后，解剖 家兔耳缘静脉血管做病理切片观察，结果表明，注射用匹多莫德对血管未产 生组织变性或坏死等显著刺激性反应。3. 2过敏性试验经试验证实，注射用匹多莫德对豚鼠无致敏性。3. 3溶血性试验在注射用匹多莫德溶血(对红细胞的影响)试验中，未见本品有溶血、 部分溶血和凝聚反应作用。4. 致突变试验
采用鼠伤寒沙门氏菌回复突变试验、哺乳动物细胞突变试验、体外细胞遗传分析试验、晡乳动物培养细胞的DNA修复试验和小鼠骨髄细胞微核试验 来进行匹多莫德致突变可能性试验研究，结果，在任何试验中都没有显示出 匹多莫德具有致突变作用。 5.生殖毒性试验匹多莫德在口服600mg/kg和静脉注射500mg/kg剂量下，'对雄性和雌性 大鼠的生育能力无影响；在口服600mg/kg和静脉注射1000mg/kg剂量下对 大鼠没有致畸作用，同样在口服300mg/kg和静脉注射500mg/kg剂量下对家 兔也没有致畸作用；在口服600mg/kg和静脉注射500mg/kg剂量下对大鼠没 有围产期毒性表现。三、 药代动力学试验药代动力学参数表明，静脉注射给药后，匹多莫德在大鼠体内被快速地 分布和清除；肌肉注射给药和口服给药后，匹多莫德也可以被快速地吸牧c 分布和清除。肌肉注射给药的绝对生物利用度几乎为100%, 口服给药绝对生 物利用度为27.7%。单次肌肉注射给药后在组织中所检测到的药物水平可以 证实，匹多莫德能分布于组织之中，药物浓度由高至低依次为肾脏、肝脏、 肺脏、心脏和脾脏，器官中的药物水平过程与血药水平过程一致；重复肌肉 注射给药后血浆和器官中的药物浓度与单次给药后的药物浓度一致，在所检 查的器官中没有发现主动诱导和蓄积现象。静脉注射后75.6%以原药形式经 尿液排除，口服给药则31.1%以原药形式经尿液排除。肌肉注射给药所获得 的全部数据与静脉注射给药所获得的数据具有很好的相关性。在犬体内，静脉注射给药后，匹多莫德被快速地分布和清除；肌肉目 给药和口服给药后，匹多莫德也可以被快速地吸收、分布和清除。肌肉注射 给药的绝对生物利用度几乎为100%, 口服给药绝对生物利用度为37.3%。在 犬体内以较高剂量重复静脉注射给药和口服给药，匹多莫德也没有引起主动 诱导和蓄积现象。肌肉注射给药所获得的全部数据与静脉注射给药所获得的 数据之间具有较好的相关性。四、 临床试验l.预防和治疗复发性呼吸道感染试
在对50例RRI年轻患者进行的双盲试验显示，用药20天观察60天的研究中，接受匹多莫德治疗的RRI患者感染次数减少。用药20天后，治疗 组中68%的患者没有再发作呼吸道感染，而安慰剂组未发作的患者则只有8 %。在发作的患者中，治疗组患者的平均发作时间也明显縮短，而且免疫应 答能力在治疗后60天也持续改善。OKT4和OKT8的比值也得到改善。对748例RRI患儿进行的随机双盲多中心临床试验同样显示，60天的治 疗及90天观察期内，匹多莫德都能减少RRI患儿的发病次数，并能减轻症 状，安全性也较好。2, 治疗慢性支气管炎恶性感染试验三项不同的安慰剂对照的多中心双盲临床试验，分别对137， 181和580 例慢性支气管炎恶性感染的患者进行15, 60， 60天的治疗和随后的30， 60， 90天的临床观察。结果显示，与安慰剂比较，匹多莫德能很快改善呼吸困难、 咳嗽、痰多和高烧等症状，明显减少感染反复发作率、使用抗生素的天数和 不能正常活动的天数，縮短病程，而且耐受性良好。3. 对慢性阻塞性肺疾病(COPD)的治疗试验在52例COPD患者中，随机分为匹多莫德组和安慰剂组，连续治疗30 天，随访5周，结果显示匹多莫德组第15天淋巴细胞刺激辨数(SI)比值 和差值显著提高，至第30天更明显；安慰剂组SI未见明显变化。随访期间 (5天)，匹多莫德组的淋巴细胞刺激指数(SI)比值和差值保持在髙水平， 而安慰剂组无明显变化，两者差异明显。而且，以匹多莫德治疗COPD， 15 天后T细胞母细胞化程度显著升高，并至少持续至停药后第5周后。匹多莫 德长期治疗具有良好的依从性和耐受性。3. 儿童尿路感染的治疗试验因急性发作入院60例反复尿路感染的儿童患者，随机分为匹多莫德组和 安慰剂组，结果显示与安慰剂组相比，匹多莫德组急性尿路感染症状的恢 复明显加快，复发尿路感染的百分比下降47%,匹多莫德组中性粒细胞趋化 性和吞噬性显著增强。4. 对其他感染性疾病的治疗试验对外阴乳头状瘤损伤的49例患者的多中心、随机双盲和安慰剂对照的临 床试验中，治疗90天后，66.7%的乳头状瘤的损伤完全消失。在治疗结束时, 治疗组患者乳头状瘤损伤总的感染面积仅为对照组的10—50究。匹多莫德还能减少过敏性鼻炎和支气管哮喘患者的感染次数；通过增加 CD3+淋巴细胞数，改变免疫力低下和原发或转移性肿瘤患者对刺激的阈值， 并明显增加肿瘤患者外周血单核细胞在体外受PHA和ConA刺激后的增殖和 产生IL-2的能力；明显减少唐氏综合征患者受感染的频率、严重程度和持续 时间。通过上述药理、毒理及药代动力学试验和临床试验可看出，匹多莫德注 射剂是一种安全、有效的新型免疫促进剂，对于治疗由于疾病(邻反复 道感染、泌尿系感染、慢性乙型肝炎及肿瘤)、年龄等引起的正常免疫功能降 低具有较大的临床应用价值。五、 本发明的匹多莫德注射剂，它具有作用直接、快速等优点。六、 本产品的制备工艺简单，科学合理，容易操作。 本发明的
具体实施例方式实施例l-一种免疫促进药，由匹多莫德与一种或多种医药上接受的载体或赋形剂 组成，所述的匹多莫德的重量份数为0.2,所述的载体或赋形剂的重量份数为 0.1,取匹多莫德，其制备方法为加2M的氢氧化钠溶液使全部溶解，调pH 值至4.0，加注射用水制得匹多莫德溶液，将得到的溶液与一种或多种医药上 可接受的载体或赋形剂混合，用小于0.45um的微孔滤膜，除菌过滤，冷冻 干燥制成免疫促进药匹多莫德粉针剂，用法用量静脉滴注或静脉注射，临 用前用250ml的5%葡萄糖注射液或0.9%氯化钠注射液溶解后进行静脉滴注 或静脉注射。急性期用药成人每次400mg, —日2次，用药1 2周，或 遵医嘱。儿童每次200mg, —日2次，用药1 2周，或遵医嘱。慢性期用 药成人每次400mg， 一日2次，用药2~3周，或遵医嘱。儿童每次200mg, 一日2次，用药2 3周，或遵医嘱。实施例2:一种免疫促进药，由匹多莫德与一种或多种医药上接受的载体或赋形剂 组成，所述的匹多莫德的重量份数为0.5,所述的载体或陚形剂的重量份数为
1.0，取匹多莫德，其制备方法为加2M的氢氧化钠溶液使全部溶解，调pH 值至4.5,加注射用水制得匹多莫德溶液，将、得到的溶难与一种或多种医药上 可接受的载体或赋形剂混合，用小于0. 45 u m的微孔滤膜除菌过滤，冷冻干 燥制成免疫促进药匹多莫德粉针剂，用法用量静脉滴注或静脉注射，临用 前用250ml的5%葡萄糖注射液或0.9%氯化钠注射液溶解后进行静脉滴注或 静脉注射。急性期用药成人每次400mg， 一日2次，用药1~2周，或遵 医嘱。儿童每次200mg， 一日2次，用药1 2周，或遵医嘱。慢性期用药-成人每次400mg, —日2次，用药2 3周，或遵医嘱。儿童每次200mg， 一日2次，用药2 3周，或遵医嘱。 实施例3:一种免疫促进药，由匹多莫德与一种或多种医药上接受的载体或赋形剂 组成，所述的匹多莫德的重量份数为0.8，所述的载体或赋形剂的重量份数为 2.0，取匹多莫德，其制备方法为加2M的氢氧化钠溶液使伞部溶解，调pH 值至7.0,加注射用水制得匹多莫德溶液，将得到的溶液与一种或多种医药上 可接受的载体或賦形剂混合，用小于0.45um的微孔滤膜除菌过滤，冷冻干 燥制成免疫促进药匹多莫德粉针剂，用法用量静脉滴注或静脉注射，临用 前用250ml的5%葡萄糖注射液或0.9%氯化钠注射液溶解后进行静脉滴注或 静脉注射。急性期用药成人每次400mg， 一日2次，用药1 2周，或遵 医嘱。儿童每次200mg， 一日2次，用药1 2周，或遵医嘱。慢性期用药 成人每次400mg， 一日2次，用药2 3周，或遵医嘱。儿童每次200mg, 一日2次，用药2 3周，或遵医嘱。
权利要求
1.一种免疫促进药，由匹多莫德与一种或多种医药上接受的载体或赋形剂组成，其特征是所述的匹多莫德的重量份数为0.2～0.8，所述的载体或赋形剂的重量份数为0～2.0。
2. 根据权利要求1所述的免疫促进药，其特征是所述的载体或赋形剂为甘 露醇、右旋糖酐、葡聚糖。
3. 根据权利要求1或2所述的免疫促进药，其特征是所述的免疫促进药的 剂型为胃肠道外途径给药的剂型。
4. 一种免疫促进药的制备方法，其特征是取匹多莫德，加碱溶液使全部溶 解，调pH值至4.CK7.0,加注射用水制得匹多莫德溶液，将得到的溶液与一 种或多种医药上可接受的载体或赋形剂混合，用微孔滤膜除菌过滤，灭菌或 冷冻干燥制成免疫促进药。
5. 根据权利要求4所述的免疫促进药的制备方法，其特征是所述的微孔 滤膜为小于0. 45 u m的微孔滤膜。
6. 根据权利要求4或5所述的免疫促进药的制备方法，其特征是所述的碱 为氢氧化钠。
全文摘要
免疫促进药及其制备方法，目前，国内外市场上的匹多莫德制剂均为口服制剂，剂型主要有片剂、口服液、胶囊和散剂等。虽然匹多莫德口服具有较好的生物利用度(约为42％～44％)，但饮食对匹多莫德的吸收具有较大的影响作用，标准饮食可导致匹多莫德的生物利用度降低约50％。本发明是由匹多莫德与一种或多种医药上接受的载体或赋形剂组成的注射剂，所述的匹多莫德的重量份数为0.2～0.8，所述的载体或赋形剂的重量份数为0～2.0。本发明为静脉滴注。
文档编号A61K31/427GK101134034SQ20061001046
公开日2008年3月5日 申请日期2006年8月29日 优先权日2006年8月29日
发明者江卫世 申请人:江卫世
文档序号 :
【 1003426 】
技术研发人员：江卫世
技术所有人：江卫世
备 注：该技术已申请专利，仅供学习研究，如用于商业用途，请联系技术所有人。
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